新冠口服藥VV116“最后一百米”，市場(chǎng)翹首以待[圖]

首個(gè)國(guó)產(chǎn)新冠口服藥VV116的“治療報(bào)告”，研究數(shù)據(jù)提示：有5名感染者，在核酸檢測(cè)陽(yáng)性后3天內(nèi)使用該口服藥物治療，中位數(shù)平均5天后核酸轉(zhuǎn)陰，而對(duì)照組轉(zhuǎn)陰的中位數(shù)為11.13天。單從數(shù)據(jù)來(lái)看，早治療、早用藥，或?qū)p半治療周期。

2021-2022年中國(guó)新型冠狀病毒肺炎累計(jì)死亡人數(shù)及確診人數(shù)

資料來(lái)源：國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、智研咨詢整理

數(shù)據(jù)同時(shí)提示，首次核酸檢測(cè)陽(yáng)性5天內(nèi)給藥，將使得患者獲得更大益處。而陽(yáng)性后如果未及時(shí)用藥，則用藥效果難以顯現(xiàn)。這一規(guī)律不是在VV116中才出現(xiàn)，在已經(jīng)獲批的新冠藥物。

根據(jù)君實(shí)生物最新披露的信息，前述對(duì)比PAXLOVID的III期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)意味著該臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功，公司將與監(jiān)管部門溝通遞交上市申請(qǐng)。真實(shí)生物非上市公司，其未對(duì)外公開(kāi)披露過(guò)阿茲夫定的研究進(jìn)展。但根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心公布的溝通交流公示信息，真實(shí)生物分別于今年3、4月申請(qǐng)Ⅱ類會(huì)議和Ⅲ類會(huì)議，狀態(tài)均為“已反饋”。這一變化也被市場(chǎng)認(rèn)為阿茲夫定上市申報(bào)在進(jìn)行時(shí)。開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺在今年4月公布了治療輕中癥的III期全球多中心臨床試驗(yàn)最終關(guān)鍵結(jié)果，市場(chǎng)預(yù)計(jì)將在今年二季度提交上市申請(qǐng)。

新冠口服藥的熱度背后，是口服藥的上市日程漸近，也是市場(chǎng)對(duì)于補(bǔ)齊這新冠防控最后一環(huán)的盼望與希冀。藥物就像漏水的短板：“補(bǔ)上不能確保水不外溢，但需要”

新冠口服藥的火，從輝瑞PAXLOVID于今年2月獲得CDE批準(zhǔn)上市開(kāi)始燃起。彼時(shí)距離PAXLOVID在美獲批，不過(guò)短短兩月時(shí)間。輝瑞口服藥在國(guó)內(nèi)獲批速度之快，讓靈敏的資本市場(chǎng)反應(yīng)過(guò)來(lái)——新冠口服藥或許是今年在新冠疫苗之外的又一個(gè)市場(chǎng)主旋律。

而參與其中的制藥企業(yè)明白，只有加速再加速，才能成為疫情防控決心和希望的真實(shí)載體。

以老藥新用的兩款藥物阿茲夫定和普克魯胺為例。阿茲夫定原是一款雙靶點(diǎn)抗HIV藥物，其關(guān)于新冠感染的全球多中心臨床于2020年2月份啟動(dòng)，此前基本已經(jīng)做好安全性和藥物吸收等評(píng)價(jià)，這意味著阿茲夫定新開(kāi)一個(gè)適應(yīng)癥能夠省去很多臨床前的步驟。

但其間，除真實(shí)生物微信公眾號(hào)發(fā)文稱阿茲夫定治療新冠肺炎的三期臨床試驗(yàn)正在中國(guó)、巴西和俄羅斯全力推進(jìn)外，鮮有阿茲夫定臨床進(jìn)展傳出。

4月27日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院新聞中心微信公眾號(hào)發(fā)布一篇由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、中國(guó)工程院院士蔣建東為作者的文章，文章稱在體外實(shí)驗(yàn)中阿茲夫定的藥效遠(yuǎn)不如另一種用于抗新冠肺炎的新藥瑞德西韋，但是在新冠肺炎患者體內(nèi)，阿茲夫定比瑞德西韋報(bào)道的藥效要好。服用阿茲夫定后，患者一般3~5天核酸轉(zhuǎn)陰，用藥大約需要持續(xù)6~7天，對(duì)輕癥、重癥患者療效相當(dāng)，且不受其他治療影響。

隨著臨床療效信息的傳開(kāi)，阿茲夫定上市將近的聲音越來(lái)越甚。

而普克魯胺是由開(kāi)拓藥業(yè)研發(fā)的雄激素受體（AR）拮抗劑，是一款前列腺癌和乳腺癌治療藥物。針對(duì)新冠輕癥患者和重癥住院患者，開(kāi)拓藥業(yè)直接發(fā)起了普克魯胺的國(guó)際多中心注冊(cè)臨床。其中，一項(xiàng)美國(guó)患者為主的輕中癥臨床（NCT04870606）進(jìn)展在前，去年12月，開(kāi)拓藥業(yè)曾公告這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)沒(méi)有達(dá)到顯著性，引發(fā)公司股價(jià)大跌。然后今年4月，試驗(yàn)結(jié)果卻迎來(lái)“反轉(zhuǎn)”。

開(kāi)拓藥業(yè)微信公眾號(hào)發(fā)文稱，關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，普克魯胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特別是對(duì)于服藥超過(guò)7天的全部患者，相應(yīng)保護(hù)率達(dá)100%。

文中，開(kāi)拓藥業(yè)創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)童友之表示，公司將積極推進(jìn)向中國(guó)、美國(guó)及其他國(guó)家和地區(qū)的國(guó)家藥物監(jiān)督機(jī)構(gòu)申請(qǐng)緊急用藥EUA許可。

開(kāi)拓藥業(yè)曾表示，中期與終期數(shù)據(jù)結(jié)果有異，是由于采取了“全人群”患者入組標(biāo)準(zhǔn)，未限定在未接種新冠疫苗人群或高風(fēng)險(xiǎn)人群，因此中期分析沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

與阿茲夫定、普克魯胺均是“老藥”不同，君實(shí)生物與旺山旺水合作的VV116是一種 RdRp 抑制劑，結(jié)構(gòu)與瑞德西韋類似，但在瑞德西韋的基礎(chǔ)上改善了口服生物利用度。今年3月，VV116公布了3項(xiàng)I期臨床結(jié)果，緊接著同月，一項(xiàng)國(guó)際多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的 II/III 期臨床研究就完成首例入組及給藥。而前述對(duì)照Paxlovid的III期試驗(yàn)則在4月完成首例入組及給藥，5月24日，君實(shí)生物公布這項(xiàng)試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)。速度之快，令人矚目。

不難看出，在2月PAXLOVID獲批后，國(guó)產(chǎn)新冠藥的研發(fā)進(jìn)度明顯加快，研究進(jìn)展在今年2月后密集出爐，在4、5月達(dá)到頂峰。

奧密克戎的大規(guī)模傳播讓人們意識(shí)到疫苗屏障并不是牢不可破，藥物就像那個(gè)漏水的短板，雖然補(bǔ)上之后不能確保水不外溢，但社會(huì)和市場(chǎng)都需要這個(gè)信心。

“但在輝瑞PAXLOVID獲批之前，業(yè)內(nèi)對(duì)新冠藥物能不能獲批、何時(shí)獲批沒(méi)有預(yù)期。PAXLOVID在兩個(gè)月的時(shí)間里就在國(guó)內(nèi)獲批，說(shuō)明了監(jiān)管的態(tài)度。而醫(yī)?！；尽男枰€得國(guó)產(chǎn)藥物來(lái)滿足。這個(gè)背景下，誰(shuí)的臨床試驗(yàn)在合規(guī)、科學(xué)的前提下跑得越快，誰(shuí)就能拿到首張通行證?！边@位投資人說(shuō)。

審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)爭(zhēng)議：“黑貓白貓，臨床結(jié)果才能檢驗(yàn)是不是好貓”

在市場(chǎng)望眼欲穿、企業(yè)加速?zèng)_刺、監(jiān)管準(zhǔn)備審評(píng)的背景下，不少業(yè)界人士呼吁，不能為了盡早讓國(guó)產(chǎn)新冠藥物獲批而放松臨床或?qū)徟蟆?

然而，不能調(diào)整臨床試驗(yàn)原則，與現(xiàn)行疫情形勢(shì)之間產(chǎn)生了一些矛盾。

以臨床設(shè)計(jì)試驗(yàn)終點(diǎn)為例，今年2月發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，在輕型和/或普通型新型冠狀病毒肺炎治療研究中，首先推薦在適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)發(fā)展為重型/危重型的發(fā)生率或全因死亡率作為主要療效終點(diǎn)。

而在輕型和/或普通型新型冠狀病毒感染治療研究中，主要療效終點(diǎn)也可選擇在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)評(píng)估至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間。但應(yīng)事先明確臨床恢復(fù)的定義，一般參考當(dāng)前臨床治療指南，可考慮包括臨床癥狀、影像學(xué)、病原學(xué)的聯(lián)合評(píng)價(jià)。

這也就是說(shuō)，按照現(xiàn)行的新冠藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，重癥和死亡率仍是首要推薦的主要終點(diǎn)。

但另一位從事藥物研發(fā)的科研人員坦言，國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)國(guó)內(nèi)新冠口服藥III期臨床試驗(yàn)的現(xiàn)行審批標(biāo)準(zhǔn)，依舊是以癥狀改善為“臨床主要終點(diǎn)”，尤其是“降低低重/危重患者的死亡率”。但當(dāng)現(xiàn)在奧密克戎變異株使得感染人群大多是無(wú)癥狀或者輕癥時(shí)，重癥患者很少，這樣的情況下臨床試驗(yàn)就很難進(jìn)行。但是如果不按照這個(gè)有效性終點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)，很難獲批做III期臨床試驗(yàn)。

以君實(shí)和輝瑞的頭對(duì)頭試驗(yàn)為例，其主要終點(diǎn)為“持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間”，而原本的主要終點(diǎn)之一“重癥率轉(zhuǎn)化和全因死亡”變成了次要終點(diǎn)。

針對(duì)奧密克戎導(dǎo)致病人整體癥狀輕的情況，建議將“降低病毒載量”作為主要終點(diǎn)指標(biāo)。所謂病毒載量，簡(jiǎn)單理解就是指病毒在人體內(nèi)的含量?；颊咿D(zhuǎn)陰時(shí)間等觀察指標(biāo)，都與病毒載量相關(guān)。但反對(duì)者認(rèn)為，病毒載量不屬于三期臨床試驗(yàn)的主要指標(biāo)，三期臨床試驗(yàn)指標(biāo)的選擇應(yīng)當(dāng)還是取決于對(duì)疾病嚴(yán)重情況的觀察。臨床難做不應(yīng)該是藥監(jiān)局降低審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的理由。

除試驗(yàn)主要終點(diǎn)引起爭(zhēng)議外，前述君實(shí)生物VV116與PAXLOVID的頭對(duì)頭試驗(yàn)中，僅822例的入組量和單盲試驗(yàn)方式也引起討論。

不過(guò)，根據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站上公布的研究方案以及君實(shí)生物在君實(shí)醫(yī)學(xué)平臺(tái)上發(fā)布的文章，此次VV116研究采用的單盲設(shè)計(jì)是在研究結(jié)束最終數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定前，研究者（包括研究終點(diǎn)評(píng)估者）和申辦方都不會(huì)知道具體的治療藥物分配情況，也就是對(duì)研究者設(shè)盲，而患者不盲。

常榮山認(rèn)為，不管是針對(duì)還未進(jìn)入臨床階段的新冠藥物，還是已經(jīng)上了臨床的項(xiàng)目，都不能用非科學(xué)的前提去調(diào)整設(shè)計(jì)或放松指標(biāo)?！拜x瑞PAXLOVID降低住院率或死亡率的有效率為89%，獲批的藥物至少應(yīng)該優(yōu)于或者不劣于這一數(shù)據(jù)。毒株的變化不應(yīng)該成為調(diào)整臨床要求的理由，藥監(jiān)局不應(yīng)該也不會(huì)降低審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)”。

金冬雁還表示，當(dāng)下的新冠疫情已經(jīng)進(jìn)入另一個(gè)階段，大部分感染是接種疫苗之后出現(xiàn)的突破性感染，我們需要的新冠藥物是要么可以防止重癥的藥物、要么是可以預(yù)防感染的藥物。如果只是單純的病毒載量變低，而對(duì)預(yù)防重癥或預(yù)防感染都沒(méi)有作用，可以說(shuō)在臨床上是沒(méi)有意義的。

美好需要回歸現(xiàn)實(shí)：“我們需要新冠藥，但說(shuō)它萬(wàn)能是不對(duì)的”。

國(guó)產(chǎn)新冠藥物未出生而先爆火，與資本世界勾勒出的美好前景有關(guān)。

根據(jù)輝瑞披露的今年一季度收益，其新冠疫苗和新冠口服藥銷售強(qiáng)勁，收入分別為132億美元和15億美元，拉動(dòng)當(dāng)季度收入同比增長(zhǎng)77%。輝瑞預(yù)計(jì)，公司今年總銷售額將達(dá)到980億美元至1020億美元，并給出新冠疫苗收入320億美元，Paxlovid收入220億美元的銷售指導(dǎo)。默沙東研發(fā)的新冠口服藥Molnupiravir則在今年一季度實(shí)現(xiàn)收入32億美元，超過(guò)全年預(yù)期銷售額的一半。

而在去年底，西南證券曾對(duì)全球口服新冠藥物市場(chǎng)規(guī)模進(jìn)行估算，2021年全球新增患者約1.4億人，假設(shè)口服藥物每療程單價(jià)分別為500/300/100美元，對(duì)應(yīng)市場(chǎng)空間分別為700億/420億/140億美元。

關(guān)鍵是，國(guó)產(chǎn)新冠藥物帶來(lái)的想象力不僅賦予了生產(chǎn)企業(yè)，還覆蓋了產(chǎn)業(yè)鏈上下游。國(guó)產(chǎn)小分子新冠藥物產(chǎn)能潛在需求大，預(yù)計(jì)為國(guó)內(nèi)CDMO行業(yè)帶來(lái)數(shù)十億元增量訂單。

新冠藥物的最佳使用時(shí)間越早越好，一般是初次抗原檢測(cè)陽(yáng)性時(shí)服用。例如Paxlovid的國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)癥為“發(fā)病5天以內(nèi)的輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人”。

但在以?shī)W密克戎毒株為主導(dǎo)的本輪疫情中，確診新冠的患者大多為輕癥，病程較短，并不是新冠口服藥的適用群體，不加區(qū)別地使用藥物不僅不符合成本效益，而且可能導(dǎo)致患者的抗藥性。

金冬雁認(rèn)為，眼下新冠藥物的主要功能還是降低重癥和死亡率，而不是預(yù)防新冠用作防疫“安全網(wǎng)”。

常榮山表示，從目前所有新冠藥物已經(jīng)完成和進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)來(lái)看，藥物對(duì)預(yù)防新冠的效果都是不明顯的，這一功能只能通過(guò)前期疫苗實(shí)現(xiàn)。在奧密克戎毒株流行后重癥死亡率較低、疫情處于地區(qū)流行而非全球大流行的背景下，口服藥的市場(chǎng)實(shí)際上是比較小的。

疫情發(fā)展至今，說(shuō)明任何一種預(yù)防或者治療手段都不是“萬(wàn)能的”?，F(xiàn)階段的疫苗、中和抗體和小分子藥物，仍然是互相互補(bǔ)，需要有不同機(jī)制的疫苗和藥物來(lái)解決不同人群的預(yù)治結(jié)合的需求。新冠口服藥物大大提高了可及性和便利性，對(duì)于國(guó)家疫情防控有戰(zhàn)略意義。

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