科學(xué)家發(fā)現(xiàn)延胡索酸誘導(dǎo)的線粒體相關(guān)先天免疫反應(yīng)新機(jī)制

腫瘤是一種由多因素驅(qū)動的疾病，不同惡性腫瘤有著共同的基本特征，其中細(xì)胞代謝重編程在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。延胡索酸水化酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）是參與三羧酸循環(huán)中的代謝酶，被認(rèn)為是一種腫瘤抑制因子。FH的突變可以導(dǎo)致延胡索酸鹽的異常積累，通過一系列級聯(lián)反應(yīng)激活細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤進(jìn)展。近期，來自英國劍橋大學(xué)的科研團(tuán)隊在《Nature》上在線發(fā)表了題為“Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity”的文章，揭示了延胡索酸鹽水平增加誘導(dǎo)的先天性免疫反應(yīng)激活的新機(jī)制。

研究人員首先建立了可誘導(dǎo)的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了FH的缺失能夠引起明顯的代謝變化，包括延胡索酸等代謝標(biāo)志物的增加，以及干擾素刺激基因、促炎細(xì)胞因子、趨化因子的增加等炎癥和先天免疫反應(yīng)相關(guān)的通路改變。研究發(fā)現(xiàn)了腎臟FH的缺失觸發(fā)了細(xì)胞自主的先天免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致體內(nèi)和體外干擾素刺激基因（ISG）的上調(diào)。進(jìn)一步的研究表明，F(xiàn)H的缺失可誘導(dǎo)線粒體DNA（mtDNA）慢性釋放到細(xì)胞質(zhì)中，引發(fā)持續(xù)的炎癥反應(yīng)激活。此外，研究人員還探索了FH缺陷介導(dǎo)的mtDNA釋放機(jī)制，發(fā)現(xiàn)延胡索酸鹽的積累驅(qū)動了mtDNA以分選連接蛋白9（SNX9）和線粒體衍生囊泡（MDV）依賴性方式釋放到細(xì)胞質(zhì)中，從而觸發(fā)先天免疫。

綜上，該研究闡釋了mtDNA釋放、慢性炎癥和腫瘤發(fā)生之間的內(nèi)在聯(lián)系，提出了線粒體影響先天免疫反應(yīng)的新方式，為進(jìn)一步研究代謝物驅(qū)動的免疫病理學(xué)機(jī)制提供了方向。

注：此研究成果摘自《Nature》雜志，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場，僅供參考。

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