近日，康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院等科研人員在Nature上以報道形式發(fā)表了題為“Female-biased embryonic death from inflammation induced by genomic instability”的文章，發(fā)現(xiàn)在小鼠中，DNA錯誤復(fù)制會使基因組不穩(wěn)定，并引發(fā)胎盤炎癥，更易導(dǎo)致雌性胚胎死亡。
基因組不穩(wěn)定性可以觸發(fā)各種細(xì)胞反應(yīng)，包括檢查點活化、衰老和炎癥。雖然在細(xì)胞培養(yǎng)和癌癥病例中，針對基因組不穩(wěn)定性已經(jīng)進(jìn)行了廣泛研究，但它對胚胎發(fā)育的影響卻知之甚少。微小染色體維持復(fù)合體是由MCM2至MCM7等6個蛋白形成的異六聚體，在DNA復(fù)制中具有解旋酶活性。研究人員發(fā)現(xiàn)，該復(fù)合體上的突變會導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，使小鼠雌性胚胎明顯比雄性胚胎更容易受到致死性的影響。
該性別偏好性致死現(xiàn)象不是由X與Y染色體大小、X染色體失活缺陷或差異復(fù)制引起，而是由于雌性胚胎無法產(chǎn)生睪酮導(dǎo)致，而外源性或內(nèi)源性睪酮保護(hù)胚胎的能力與其抗炎的特性有關(guān)。FANCM胚胎突變體與MCM胚胎突變體類似，二者的基因組不穩(wěn)定性水平（以具有微核的細(xì)胞數(shù)量來衡量）都相對較高。布洛芬是一種非甾體類抗炎藥，可使Mcm和Fancm基因突變的雌性胚胎避免死亡。此外，缺乏抗炎因子IL10的受體對Mcm4Chaos3解旋酶突變體具有致死作用。
該研究表明，在胚胎發(fā)育過程中，因DNA復(fù)制相關(guān)損傷誘導(dǎo)的炎癥，對雌性胚胎具有偏好性致死作用；而雄性胚胎受高水平內(nèi)在睪酮的保護(hù)，可以避免胚胎死亡。該研究闡明了基因組不穩(wěn)定誘發(fā)炎癥的機制，為相關(guān)腫瘤的免疫治療提供潛在的新靶點。（摘譯自Nature, Published: 20 February 2019）
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