《美國國家科學(xué)院院刊》揭示肝上皮細(xì)胞調(diào)節(jié)一氧化氮合酶活性的新機(jī)制

    肝臟是人體的重要器官，負(fù)責(zé)過濾血液中的代謝廢物和有毒的化學(xué)物質(zhì)。肝炎、酒精和原發(fā)性肝病是肝臟損傷的常見原因，并會進(jìn)一步導(dǎo)致瘢痕，即肝纖維化。

    長期的肝纖維化會導(dǎo)致肝組織變厚，進(jìn)而導(dǎo)致肝內(nèi)血壓升高等其他問題。這種被稱為門靜脈高壓癥的肝臟中的高血壓，通常是不被發(fā)現(xiàn)的，但它可能會致命的后果。

    近日，發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的一項研究中，來自美國南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)(MUSC)的肝病研究團(tuán)隊揭示了肝臟上皮細(xì)胞調(diào)節(jié)一氧化氮合酶（eNOS）活性的新機(jī)制，研究表明，表明β-arrestin2（β-Arr2）作為激活eNOS的支架蛋白，會導(dǎo)致NO合成增加。

    當(dāng)肝損傷時，上皮細(xì)胞中β-Arr2的表達(dá)水平降低，導(dǎo)致NO合成中斷和門靜脈高壓升高。這項研究表明，β-Arr2是潛在的治療靶點(diǎn)。

    該研究通訊作者、MUSC醫(yī)學(xué)教授和主席Don C. Rockey博士說：“調(diào)節(jié)eNOS功能的分子機(jī)制很復(fù)雜，而且在健康情況下和患病情況下可能會有所不同。”

    SEC通過eNOS產(chǎn)生的NO來控制血壓。作為一種信號分子，此前有研究提出β-Arr2會影響eNOS，但這些蛋白如何相互作用以影響NO的產(chǎn)生尚不清楚。

    這一最新研究描述了β-Arr2在調(diào)節(jié)eNOS活性中的作用。在正常的SEC中，β-Arr2激活了eNOS。相反，受損的SEC顯示出β-Arr2水平顯著降低，eNOS活性降低。

    此外，β-Arr2的過表達(dá)增強(qiáng)了SEC中的NO產(chǎn)生。這些結(jié)構(gòu)共同表明β-Arr2是調(diào)節(jié)eNOS活性的關(guān)鍵。

    Rockey實驗室的先前工作表明，GPCR激酶相互作用蛋白1（GIT-1）是eNOS的有效激活劑。對GIT-1定位研究顯示，GIT-1，β-Arr2和eNOS都在SEC中具有相似的分布特征。

    進(jìn)一步，研究人員發(fā)現(xiàn)β-Arr2的失活阻止了GIT-1的激活和隨后的eNOS的激活。

    因此，β-Arr2作為支架蛋白能夠幫助激活GIT-1，進(jìn)而激活eNOS。