每2000個骨髓細胞中只有一個會成為造血干細胞（HSC），而它們正是人體每天制造的100億個血細胞的來源。
北京時間8月6日，發(fā)表在《Science Advances（科學進展）》上的一項新研究中，來自西班牙巴塞羅那的聯(lián)合研究團隊發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳調(diào)控因子PHF19對HSC分化至關(guān)重要，如果沒有它，血液組織將失衡，就會出現(xiàn)相當于自然衰老時的狀態(tài)。
血液是一種復雜的組織，由不同的特殊細胞（白細胞、紅細胞、血小板等）組成。它們執(zhí)行各種基本功能，包括運輸氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)、維持體溫或調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。所有的血細胞都是由儲存在骨髓中的前體細胞HSC產(chǎn)生的。
血液病影響世界上很大一部分人口。每四個人中就有一人患有貧血；每10萬人中就有17人患有血友病，全世界發(fā)現(xiàn)的100個腫瘤患者中就有2.5個是白血病。所有這些異常都是血細胞功能失調(diào)或血液組織成分失衡的結(jié)果。
維持血液組織平衡是很復雜的，因為每個細胞都有不同的壽命。白細胞能維持5到20天，而紅細胞能維持120天。為了在面臨諸如傷口或出血等威脅時更新每一種細胞類型，通常處于休眠狀態(tài)的HSC開始分裂并產(chǎn)生特化細胞來維持血液組織的平衡。
從造血干細胞到特化細胞的轉(zhuǎn)變過程受到表觀遺傳因子的調(diào)控，即決定每個時刻在細胞組織中表達哪些基因的蛋白質(zhì)。為此，由Luciano Di Croce領(lǐng)導的研究團隊研究了PHF19基因，這是表觀遺傳調(diào)控基因的一部分。
該研究第一作者Arantxa Gutierrez解釋說：“骨髓細胞不斷分裂，并且對如放療或化療的環(huán)境因素非常敏感。任何影響造血干細胞基因表達的變化，包括表觀遺傳因素，都可能對血液平衡產(chǎn)生重大影響，因為這些細胞具有可塑性。”
在這項研究中，研究人員描述了表觀遺傳調(diào)控因子PHF19在維持造血干細胞中的作用。他們對小鼠進行了基因改造，在不影響其正常壽命的情況下敲除PHF19基因。如果沒有該基因，包含負責HSC分化的基因的基因組區(qū)域?qū)⒆兊酶泳o密，無法表達。結(jié)果就是，HSC保持靜止，沒有分化成特化細胞。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在正常條件下，小鼠是健康的，但在某些情況下，如移植或衰老，產(chǎn)生分化細胞的困難會損害血液組織的正常功能。從長遠來看，缺乏PHF19的動物在血液成分中積累的疾病與白血病的早期階段相似。
Di Croce解釋說：“到目前為止，絕大多數(shù)的研究都是從PHF19所屬的多蛋白復合物中去除了所有生化功能。而我們采用了更加巧妙的方法，通過敲除了單個基因，使我們能夠發(fā)現(xiàn)其在MHC調(diào)控中的一個前所未有的作用。”
他繼續(xù)說道：“到目前為止，我們都知道，無論是在小鼠還是人類，衰老都會影響PHF19蛋白質(zhì)和其他蛋白質(zhì)復合物的數(shù)量和活性。不知道的是，PHF19是如何控制HSC的激活和分化。”
該研究共同第一作者、研究自助者Pedro Vizán說：“研究干細胞調(diào)節(jié)遺傳信息和產(chǎn)生特化細胞的過程，對于了解細胞如何獲得多能性和增殖能力、形成腫瘤的關(guān)鍵特征至關(guān)重要。現(xiàn)在我們看到，PHF19的缺乏增加了血液成分紊亂的可能性。這就是為什么我們正在研究它作為腫瘤前體的可能作用，或者它是否會成為抗癌治療的靶點。”
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