科學(xué)家從細(xì)胞水平研究癌癥免疫療法的副作用

    利用免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的癌癥療法面臨著越來越多的困難，其中包括有時帶來的危險副作用。

    眾所周知，CAR-T細(xì)胞療法的一個常見危害是劇烈的炎癥反應(yīng)，它會引發(fā)從高燒到器官衰竭的各種癥狀。近日，來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院一個科學(xué)家團(tuán)隊試圖解開在細(xì)胞水平上這種反應(yīng)所發(fā)生的事情，以期找到阻止它的方法。

    CAR-T細(xì)胞療法始于科學(xué)家對癌癥患者自身T細(xì)胞進(jìn)行的基因改造，使它們靶向癌細(xì)胞上的特定蛋白并摧毀癌癥。這種療法最初用于治療血癌，現(xiàn)在已被批準(zhǔn)用于治療某些白血病和淋巴瘤，目前也在一系列實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試。這種療法已經(jīng)挽救了一些晚期癌癥患者的生命，并激發(fā)了研究人員尋找其他基于免疫的治療方法，以及使CAR-T細(xì)胞治療更加有效的方法。

    但是從該療法誕生的初期，醫(yī)生和科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞療法會引起劇烈而令人恐懼的副作用，發(fā)生這種過度炎癥反應(yīng)時，免疫細(xì)胞會分泌出過剩的細(xì)胞因子，它們對人體的不同部位都具有毒性，包括心臟和大腦。細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的發(fā)生率取決于CAR-T療法所針對的癌癥類型。大約90％接受治療的白血病患者都出現(xiàn)了某種程度上的CRS，并且在接受免疫療法的急性白血病患者中，約有四分之一到一半的患者出現(xiàn)了較嚴(yán)重的CRS癥狀。

    隨著時間推移，使用CAR-T細(xì)胞療法的醫(yī)生可以更好地控制CRS，他們找到了快速治療CRS的方法，而且不會削弱免疫療法的抗癌能力。 美國賓夕法尼亞大學(xué)的腫瘤學(xué)家和癌癥生物學(xué)家Saar Gill表示，使用CAR-T細(xì)胞療法卻不引起CRS的情況下，對患者的治療將更加容易。Gill說：“現(xiàn)在患者們在接受免疫細(xì)胞后通常需要住院幾天，如果能降低CRS風(fēng)險，我們甚至可以在門診開展CAR-T治療。”

    為了破譯CAR-T細(xì)胞和它們靶向癌細(xì)胞之間的相互作用并探索可能導(dǎo)致細(xì)胞因子泛濫的原因，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院（CAMS）的研究團(tuán)隊將經(jīng)過修飾的免疫細(xì)胞暴露在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的患者白血病細(xì)胞中。不出所料，CAR-T細(xì)胞破壞了癌細(xì)胞。但CAMS研究團(tuán)隊負(fù)責(zé)人、腫瘤免疫學(xué)家Bo Huang表示，這種相互作用也促使CAR-T細(xì)胞釋放的兩種蛋白質(zhì)（穿孔蛋白和顆粒酶B）超過正常水平的三到四倍。眾所周知，穿孔蛋白會在腫瘤細(xì)胞膜上打孔，而顆粒酶B則能激活另一種在細(xì)胞膜上打孔的蛋白質(zhì)——消皮素E（gasdermin E）。Huang的研究團(tuán)隊觀察到，CAR-T細(xì)胞引發(fā)的一系列事件迫使癌細(xì)胞膨脹和破裂，這是一種稱為pyroptosis的細(xì)胞死亡形式。該團(tuán)隊在Science Immunology上報道說，這反過會釋放出能夠激活巨噬細(xì)胞的分子，而巨噬細(xì)胞會大量產(chǎn)生導(dǎo)致CRS的有害細(xì)胞因子。

    Huang和他的同事通過小鼠研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在CAR-T細(xì)胞治療過程中，阻止gasdermin激活可以抑制CRS。 Huang說，另一種潛在的策略是消耗掉產(chǎn)生大量有害細(xì)胞因子的巨噬細(xì)胞，這種方法對小鼠起作用。他補(bǔ)充說：“最終，我們的目標(biāo)是在不影響CAR-T殺傷癌細(xì)胞能力的情況下抑制CRS。”

    Gill說，將這種療法安全地用于人體仍然是理論上的事情。 但他認(rèn)為，這項(xiàng)研究工作確實(shí)提供了有關(guān)CAR-T細(xì)胞治療期間免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間相互作用非常有趣的啟示。 斯坦福大學(xué)癌癥免疫學(xué)和免疫療法項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Crystal Mackall提出了一個問題，這項(xiàng)研究是否能夠闡述在CAR-T細(xì)胞治療期間CRS引起的神經(jīng)系統(tǒng)副作用，如有些患者會感到困惑、神志不清甚至?xí)簳r無法說話。 Mackall說：“患者們的神經(jīng)被鎖定。” 她想知道這些新發(fā)現(xiàn)是否可以幫助解釋這些神經(jīng)毒性作用，這仍是一個尚待確定的事情。