我國科學家揭示鐵死亡在肝纖維化發(fā)病機制中的關(guān)鍵機制

    肝纖維化是各種慢性肝病的共同病理過程，目前臨床尚無有效的抗肝纖維化治療藥物。肝星狀細胞（hepatic stellate cells, HSCs）活化是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)，靶向誘導HSC死亡是防治肝纖維化的有效措施。鐵死亡（Ferroptosis）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種全新的細胞死亡方式，靶向誘導HSC鐵死亡有望成為肝纖維化治療的新策略。

    2020年8月16日，我們科學家在國際著名期刊Autophagy雜志發(fā)表文章“RNA-binding protein ZFP36/TTP protects against ferroptosis by regulating autophagy signaling pathway in hepatic stellate cells”。首次揭示鐵死亡在肝纖維化發(fā)病機制中的關(guān)鍵機制。

    科研團隊發(fā)現(xiàn)臨床藥物sorafenib以及臨床前藥物erastin能夠靶向誘導活化型HSC發(fā)生鐵死亡，且這一過程依賴于RNA結(jié)合蛋白ZFP36/TTP表達水平的下調(diào)。進一步的機制研究發(fā)現(xiàn)，sorafenib與erastin能夠促進泛素化連接酶FBXW7靶向識別ZFP36蛋白氨基酸序列 “SFSGLPS”，誘導ZFP36發(fā)生泛素化降解，導致ZFP36蛋白表達水平降低。表達水平降低的ZFP36蛋白與自噬關(guān)鍵基因ATG16L1 mRNA 3’UTR中的“UUAUUUAUU”堿基序列特異性結(jié)合減少，使ATG16L1 mRNA更加穩(wěn)定，促進ATG16L1蛋白表達，促進整體自噬水平，誘導NCOA4與FTH1結(jié)合，靶向降解儲鐵蛋白，過度釋放鐵離子，最終導致HSC鐵死亡的發(fā)生。

    該項工作主要創(chuàng)新點包括：首次明確泛素連接酶FBXW7靶向識別ZFP36蛋白氨基酸序列 “SFSGLPS”，誘導ZFP36發(fā)生泛素化降解，對ZFP36在鐵死亡中的翻譯后修飾提出了新見解；首次明確RNA結(jié)合蛋白ZFP36通過影響自噬關(guān)鍵基因ATG16L1 mRNA穩(wěn)定性調(diào)控HSC鐵死亡進程，為進一步從轉(zhuǎn)錄后水平揭示鐵死亡調(diào)控機制提供新的視角。