我國(guó)科學(xué)家揭示神經(jīng)調(diào)節(jié)肽選擇性識(shí)別神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體的分子機(jī)制

神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體（neuromedin U receptors，NMURs）包括NMUR1和NMUR2兩種亞型，已經(jīng)成為治療肥胖、生物節(jié)律紊亂和免疫炎癥等重要疾病的熱門(mén)靶點(diǎn)之一。但是，目前NMURs與內(nèi)源性多肽配體結(jié)合的結(jié)構(gòu)和特異性以及受體激活機(jī)制仍不明確，為開(kāi)發(fā)靶向NMURs的選擇性藥物帶來(lái)挑戰(zhàn)。近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研發(fā)團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》雜志發(fā)表了題為“Structural insights into the peptide selectivity and activation of human neuromedin U receptors”的文章。

研究團(tuán)隊(duì)利用單粒子冷凍電子顯微鏡（cryo-EM），解析了NMUR1和NMUR2分別與其內(nèi)源多肽激素神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U（Neuromedin U，NMU）和神經(jīng)調(diào)節(jié)肽S（Neuromedin S，NMS）結(jié)合的4個(gè)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。研究結(jié)果顯示，4個(gè)復(fù)合物均存在一個(gè)保守的正構(gòu)肽結(jié)合口袋，多肽配體羧基末端序列（P5-R6-N7-NH2）與NMURs的作用模式高度保守，該序列在受體激活中起到?jīng)Q定性作用。多肽配體保守序列中的3個(gè)關(guān)鍵氨基酸（L2-F3-R4）與NMUR1和NMUR2兩種亞型的相互作用環(huán)境存在顯著差異性，該差異為配體選擇性提供了新理論。其中，F(xiàn)3的側(cè)鏈取代在NMUR1和NMUR2選擇性中表現(xiàn)出兩面性，如用較小的疏水性或較少芳香性的側(cè)鏈置換F3的芳環(huán)可提高NMUR2的選擇性，而帶有較大疏水性的側(cè)鏈置換可增強(qiáng)NMUR1的選擇性。

該研究揭示了神經(jīng)調(diào)節(jié)肽NMU和NMS選擇性識(shí)別NMURs的分子機(jī)制，為設(shè)計(jì)NMURs選擇性激動(dòng)劑奠定了重要理論基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29683-w

注：此研究成果摘自《Nature Communications》雜志，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場(chǎng)，僅供參考。

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