罕見抗癌“神藥”或?qū)⒚髂陙砣A？真能治好75%的癌癥？權(quán)威解釋來了：緩解率75%≠治愈率75%、全球抗腫瘤藥市場規(guī)模預(yù)測【圖】

    抗癌藥又有新動向。好消息是美國FDA又批準(zhǔn)了一個“廣譜抗癌藥”上市；但要注意的是，這個藥依舊不能治愈癌癥，也并非“治愈率高達(dá)75%”，且中國上市日期未定。

    2018年11月26日，美國FDA批準(zhǔn)首個TRK抑制劑Vitrakvi（larotrectinib）上市，用于治療有NTRK基因融合突變的晚期實體瘤患者，包括成人和兒童。

    根據(jù)FDA官網(wǎng)說法，這是FDA第二次批準(zhǔn)基于不同類型腫瘤中常見生物標(biāo)志物的癌癥治療，而不是基于腫瘤起源的身體部位。即“廣譜”的由來：

    腫瘤發(fā)生在哪個部位不重要，關(guān)鍵看基因突變的類型，所謂該抗癌藥物可以“異病同治”。

    美國杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士李治中對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道表示：

    “藥是好藥，也確實是一種廣譜的抗癌藥，多種癌種里都有這類突變。不以具體的癌種來分，只要有TRK突變的患者就可以使用這個藥物。緩解率也比較高，75%左右的患者腫瘤都能縮小。”

    “但實際上適用于這個藥的患者非常少，這個突變在罕見癌種中比較高，不罕見癌種中比例非常低，尤其肺癌很少，可能不到1%的患者可以從中獲益。”

    larotrectinib是拜耳和Loxo Oncology公司共同合作開發(fā)的藥物，將在美國市場為成人和兒童患者提供口服膠囊和溶液兩種劑型。

    對于何時引進(jìn)這款藥物進(jìn)中國，11月28日，拜耳中國回復(fù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道時稱，“拜耳將繼續(xù)履行承諾，引入更多創(chuàng)新、領(lǐng)先的產(chǎn)品。”未正面回復(fù)其在中國注冊審批及上市等具體事宜。

    緩解率75%≠治愈率75%

    據(jù)拜耳方面稱，Larotrectinib在成人和兒童多種類型的實體瘤中，總體緩解率（ORR）為75%；在超過20%的臨床試驗患者中觀察到不良反應(yīng)。

    FDA基于該藥物治療腫瘤的總體緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DOR），按照加速流程批準(zhǔn)了此適應(yīng)癥。

    Sloan Kettering癌癥中心早期藥物開發(fā)服務(wù)主任、同時也是Larotrectinib一項臨床試驗的全球研究負(fù)責(zé)人David Hyman介紹稱：

    “NTRK基因融合是一種罕見的癌癥驅(qū)動因子，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Larotrectinib對于此類腫瘤的治療是一個重要的里程碑。它是專門為這種致癌驅(qū)動基因而量身定制的，與患者的年齡和腫瘤類型無關(guān)。”

    “現(xiàn)在，我們有了首個已獲批的針對這種基因改變的且與腫瘤類型無關(guān)治療藥物。”

    NTRK基因融合屬于染色體改變，會產(chǎn)生異常TRK融合蛋白，可以幫助腫瘤細(xì)胞增殖和存活。而Larotrectinib的作用就是專門抑制這些蛋白。由于在成人和兒童許多類型的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了TRK融合蛋白的存在，所以Larotrectinib得以在多種腫瘤類型中顯示了臨床獲益效果，包括肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、GIST、結(jié)腸癌、軟組織肉瘤、涎腺腫瘤和嬰兒纖維肉瘤。

    拜耳處方藥事業(yè)部執(zhí)行委員會成員、腫瘤戰(zhàn)略業(yè)務(wù)部門負(fù)責(zé)人Robert LaCaze表示：

    “TRK融合是罕見的，但卻存在于許多不同的腫瘤類型。”

    “為那些具有NTRK基因融合的晚期實體瘤患者提供專門的治療方案是非常有意義的。”

    Loxo腫瘤首席執(zhí)行官Bilenker認(rèn)為：

    “現(xiàn)在更重要的是在所有年齡的晚期實體瘤患者中進(jìn)行切實可行的基因篩查，這將有助于他們在接受治療或者參加臨床試驗中獲益。”

    Loxo曾估計，在美國每年可能有5000例新的NTRK陽性腫瘤病例。

    要發(fā)現(xiàn)哪些患者中有該類突變需要基因檢測。TRK融合腫瘤的診斷可通過特定的檢測方法，包括使用新一代測序技術(shù)（NGS）和熒光原位雜交（FISH）對NTRK基因融合進(jìn)行鑒定。腫瘤中存在NTRK基因融合的患者適合被選擇接受Larotrectinib治療。

    但緩解率75%并不等于治愈率75%。

    “治愈率是很難定義的，是存活五年？十年？這個藥物是不能治愈癌癥的，與其他靶向藥物一樣，也會出現(xiàn)耐藥性，而且患者很快就會出現(xiàn)耐藥性。”

    李治中解釋。

    賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實驗醫(yī)藥系研究副教授張洪濤對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道表示：

    “總體來說，只有1%-2%的癌癥有這個突變。譜確實廣，覆蓋率有點低。在臨床試驗中，這個藥物顯示出來的效果是75%的客觀緩解率，這確實很不錯，其中7%屬于完全緩解，意味所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周。但是并不等于治愈。臨床治愈，需要5年之內(nèi)都不復(fù)發(fā)。”

    價格昂貴、市場較小

    由于患者人群較小，Larotrectinib的價格可能非常昂貴。

    據(jù)Evaluatevantage消息，拜耳估計，此類TRK融合腫瘤患者每年在美國僅有2500-3000名新患者，因此想要充分利用Vitrakvi，就要制定高價格。

    其定價大約為每月近33000美元（約合人民幣22.9萬元），大約是此前市場預(yù)測的兩倍；兒童每月花費(fèi)約11000美元，其劑量根據(jù)患者體表面積而有所不同；TRK的測試成本大約為600美元。

    高價的另一個原因可能是此前拜耳為此付出了高昂的合作價格。

    根據(jù)此前與Loxo Oncology的協(xié)議條款，Loxo Oncology將獲得高達(dá)4億美元的預(yù)付款。若larotrectinib獲批上市，它將有資格獲得4.5億美元的里程碑付款。如果Loxo-195獲批上市，Loxo將獲得另外的2億美元，它同時還會從銷售額中獲得5億美元的特許權(quán)使用費(fèi)。

    拜耳想從larotrectinib上獲得更多商業(yè)化的成功。Evaluate Pharma給出的市場預(yù)期是，2024年預(yù)計larotrectinib的全球銷售額為7.7億美元。

    不過這個市場遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于“K”藥。

    大眾對于廣譜抗癌藥的認(rèn)知更多來源于之前獲批的“K”藥。2017年5月，F(xiàn)DA按照分子特征批準(zhǔn)了Keytruda用于“MSI-H/dMMR亞型”的實體瘤。

    K藥是FDA首個批準(zhǔn)上市的抗PD-1免疫療法，截至2018年6月，Keytruda是目前全球獲批適應(yīng)癥最多的PD-1抑制劑，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、宮頸癌、胃癌等。2018年7月26日，Keytruda也獲得了中國國家藥品監(jiān)督管理局審批上市，用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。

    由于PD-1/PD-L1抑制劑可以迅速應(yīng)用到不同類型的腫瘤中，可以預(yù)見的廣闊市場令研發(fā)公司興奮。以“O”藥（Opdivo）為例，目前在超過60個國家及地區(qū)獲得批準(zhǔn)，在美國獲批15項適應(yīng)癥，涉及包括非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的8個瘤種。

    目前上市的PD-1抑制劑有Keytruda和Opdivo、PD-L1抑制劑Tecentriq和CTLA4抑制劑Yervoy等。據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測，2020年全球免疫檢查點抑制劑市場規(guī)模為350億美元。

    根據(jù)Evaluate Pharma《World Preview 2018， Outlook to 2024》中給出的銷售預(yù)期，“O”藥和“K”藥均上榜了2024年全球腫瘤藥物的銷售前五。

    排名第一的Keytruda銷售額將從2017年的38.23億美元增至2024年的126.89億美元，復(fù)合增長率高達(dá)19%，占到全球市場份額的5%；排名第三的Opdivo銷售額將從2017年的57.25億美元升至2024年的112.47億美元，增長率10%，市場份額5%。

    全球前十大抗癌藥中，中國已進(jìn)口7類藥物，羅氏、諾華制藥、BMS、阿斯利康、百特、拜耳、勃林格、大鵬藥業(yè)均在中國布局了抗癌藥市場，但抗癌藥物涵蓋的治療領(lǐng)域尚不全面。

    整體來看，納入統(tǒng)計的18家藥企整體盈利能力較好，2017年平均銷售毛利率為54.80%。藥企的市場推廣費(fèi)較高，平均銷售費(fèi)用占營業(yè)收入的比重為29.23%。2017年抗癌藥企營業(yè)利潤率、凈資產(chǎn)收益率分別為18.77%和10.52%。

    從抗癌藥物技術(shù)類型來看，生物制品和小分子藥物發(fā)展較快，口服和靜脈注射是主要的給藥方式。未來，免疫療法中靶點TMEPAI、PD-1/PD-L1，以中藥提取成分抗癌，如三萜皂苷類和強(qiáng)心苷類成分，靶向人類核酸修復(fù)系統(tǒng)的小分子抑制劑，以泛素連接酶Nedd4為靶點和以端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶hTERT為靶點的新型抗癌小分子藥物篩選等將成為發(fā)展趨勢。世界抗癌藥物市場正在急速增長中，短短5內(nèi)全球抗癌藥物市場銷售額已翻了一番，并成為最大的細(xì)分藥品領(lǐng)域，大大超過其他藥物的增長。

    2016年全球在腫瘤治療產(chǎn)品和維持療法上的費(fèi)用支出為1130億美元，占全球藥品銷售規(guī)模的10.3%，在整個藥品市場可謂是“獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷”，不僅是規(guī)模最大的藥品市場，也是增長最快的藥品市場，此前五年年均增長接近9%；預(yù)測這一格局將會持續(xù)，到2021年將超過1470億美元。