科學(xué)家定向開發(fā)新的基因遞送載體用于基因治療

    近日，發(fā)表在《Cell》上的一項(xiàng)題為“Directed evolution of a family of AAV capsid variants enabling potent muscle-directed gene delivery across species”的研究中，來自美國布羅德研究所和哈佛大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員開發(fā)出一個(gè)新的腺相關(guān)病毒（AAV）家族作為基因遞送載體用于基因治療。

    替換或編輯致病突變?yōu)橹委熢S多人類疾病帶來了巨大的希望。然而，在體內(nèi)將治療性基因修飾物傳遞給特定的細(xì)胞一直是一個(gè)挑戰(zhàn)，特別是在解剖分布的大型組織，如骨骼肌。在這里，研究者建立了一種體內(nèi)策略來進(jìn)化和嚴(yán)格選擇腺相關(guān)病毒(AAVs)衣殼變種，使其能夠有效地傳遞到所需的組織。利用這種方法，我們?cè)谛∈蠛头侨祟愳`長類動(dòng)物靜脈注射后鑒定了一類含RGD基序的衣殼，該衣殼具有更高的效率和選擇性轉(zhuǎn)導(dǎo)肌肉。我們證明，與自然發(fā)生的AAV衣殼相比，這些工程載體在兩個(gè)遺傳肌肉疾病小鼠模型中的效力和治療效果顯著增強(qiáng)。從我們的選擇方法中得到的頂級(jí)衣殼變種在各種近交系小鼠、食蟲獼猴和人類原代肌管中具有保守的傳遞能力，其轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴于靶細(xì)胞表達(dá)的整合素異源二聚體。

    重組腺相關(guān)病毒(rAAV)是最常用于體內(nèi)基因替代治療和基因編輯的載體，但全身遞送后特定組織的選擇性轉(zhuǎn)導(dǎo)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。遺傳性肌肉疾病會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉萎縮，治療選擇很少且無法治愈。基因療法已在臨床試驗(yàn)中顯示出治療肌肉萎縮癥的希望，但需要高劑量的攜帶基因的病毒才能到達(dá)全身肌肉，而這些試驗(yàn)中使用的病毒通常更多地進(jìn)入肝臟而不是肌肉，進(jìn)而導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的問題。

    研究人員建立了一種體內(nèi)策略來進(jìn)化和嚴(yán)格選擇AAV的衣殼變體，這些變體能夠有效地遞送到所需的組織。使用這種方法，研究人員確定了一類含有RGD基序的衣殼，在小鼠和靈長類動(dòng)物體內(nèi)定向進(jìn)化出一種工程化改造的AAV載體—MyoAAV，研究顯示這種載體能夠高效靶向肌肉組織，遞送到肌肉組織的效率是傳統(tǒng)病毒載體的10倍以上。同時(shí)，與傳統(tǒng)遞送載體相比，該載體在遺傳性肌肉疾病中的治療劑量降低大約100到250倍，這一研究成果極大地減少了肝臟損傷和其他嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01002-3
注：此研究成果摘自《Cell》，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場，僅供參考。