科學(xué)家揭示小分子抑制劑與三磷酸腺苷結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族MsbA蛋白變構(gòu)機(jī)制

    三磷酸腺苷結(jié)合盒式（ATP Binding Cassette, ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一類跨生物膜運(yùn)輸?shù)牡鞍?。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可利用ATP水解釋放的能量將細(xì)菌胞內(nèi)有毒化合物排出，從而使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是潛在的小分子藥物靶標(biāo)，但是小分子藥物調(diào)控ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的機(jī)制仍然不清楚。

    近日，來自哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)在《Science》期刊上發(fā)表題為“distinct allosteric mechanisms of first-generation MsbA inhibitors”的論文，利用單顆粒冷凍電鏡結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法解析了兩種小分子藥物與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的典型模型—MsbA蛋白結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)。

    MsbA蛋白是用于研究ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族的典型模型之一，主要作用是幫助脂多糖從革蘭氏陰性菌內(nèi)膜的細(xì)胞質(zhì)側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)膜的周質(zhì)側(cè)。前期化學(xué)篩選鑒定出能具有四氫苯并噻吩骨架結(jié)構(gòu)的名為TBT1的抑制劑以及名為G247的小分子ATP抑制劑可阻止脂多糖轉(zhuǎn)運(yùn)。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了在脂質(zhì)雙分子層環(huán)境下，該兩種小分子藥物結(jié)合MsbA蛋白的變構(gòu)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)TBT1小分子和G247小分子在阻礙脂多糖轉(zhuǎn)運(yùn)的同時(shí)，對(duì)ATP水解產(chǎn)生相反的變構(gòu)效應(yīng)，而TBT1小分子對(duì)MsbA蛋白變構(gòu)的影響和抑制機(jī)制與其他ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的小分子調(diào)節(jié)劑截然不同。

    TBT1小分子和G247小分子目前面臨著嚴(yán)重缺陷，阻礙了其臨床應(yīng)用。本研究為加速針對(duì)MsbA新型小分子藥物研發(fā)提供了結(jié)構(gòu)學(xué)支撐。

    論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi9009

    注：此研究成果摘自《Science》雜志，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場(chǎng)，僅供參考。

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