科學(xué)家構(gòu)建基因表達(dá)調(diào)控DNA序列進(jìn)化和適應(yīng)度景觀研究框架

順式作用元件是位于基因旁側(cè)序列中能影響基因表達(dá)的非編碼DNA序列。這些順式作用元件的突變可能影響與基因轉(zhuǎn)錄因子相互作用，從而調(diào)控基因表達(dá)，進(jìn)而改變生物表型和適應(yīng)度景觀。一個(gè)完整的適應(yīng)度景觀由一個(gè)適應(yīng)度函數(shù)定義，該函數(shù)將序列空間中的每個(gè)序列映射到其相關(guān)的適應(yīng)度。但調(diào)控DNA序列與適應(yīng)度建立的映射關(guān)系很難可靠地推廣到整個(gè)序列空間，因此構(gòu)建完全的適應(yīng)度景觀一直難以實(shí)現(xiàn)。

近日，美國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表了題為“The evolution, evolvability and engineering of gene regulatory DNA”的文章，該研究基于釀酒酵母生物模式建立了啟動(dòng)子（一種順式作用元件）深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。

研究團(tuán)隊(duì)利用數(shù)百萬個(gè)隨機(jī)取樣的啟動(dòng)子序列及其在酵母中的測量表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)的“序列到表達(dá)”卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型具有良好的預(yù)測性能，可用于基因表達(dá)工程的序列設(shè)計(jì)。利用該模型，團(tuán)隊(duì)評(píng)估了在不同進(jìn)化場景下對(duì)基因表達(dá)進(jìn)化的適應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)在隨機(jī)遺傳漂移和“強(qiáng)選擇-弱突變”定向選擇等進(jìn)化場景下，表達(dá)調(diào)控進(jìn)化是快速的，并且受到“遞減回歸的基因上位性”影響；不同環(huán)境中相互沖突的表達(dá)目標(biāo)限制表達(dá)適應(yīng)性；基因表達(dá)的穩(wěn)定選擇可緩和調(diào)節(jié)復(fù)雜性。團(tuán)隊(duì)提出從調(diào)節(jié)序列的自然變異中檢測基因表達(dá)選擇特征的方法，并使用這種方法發(fā)現(xiàn)收斂表達(dá)調(diào)控進(jìn)化的實(shí)例。團(tuán)隊(duì)評(píng)估了調(diào)控序列突變的魯棒性，發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)突變效應(yīng)大小遵循冪律，可視化了啟動(dòng)子適應(yīng)度景觀，說明了自然調(diào)節(jié)序列群體的突變穩(wěn)健性。

研究團(tuán)隊(duì)的工作為表達(dá)調(diào)控序列的設(shè)計(jì)和表達(dá)調(diào)控基本問題提供了通用框架，可促進(jìn)合成生物學(xué)、細(xì)胞和基因治療及代謝工程進(jìn)一步發(fā)展。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04506-6

注：此研究成果摘自《Nature》雜志，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場，僅供參考。

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