科學(xué)家揭示神經(jīng)免疫在阿爾茲海默病中的關(guān)鍵作用機(jī)理

阿爾茲海默病是最常見的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性認(rèn)知功能衰退和大腦萎縮，細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白聚集導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)被認(rèn)為是阿爾茲海默病的兩大關(guān)鍵特征。目前，神經(jīng)免疫與淀粉樣蛋白和tau蛋白病理改變的關(guān)系仍知之甚少。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要細(xì)胞組成，參與了發(fā)育、學(xué)習(xí)與記憶、神經(jīng)退行性疾病等生理與病理過程，屬于固有免疫應(yīng)答的范疇，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也可能同時存在獲得性免疫應(yīng)答。但中樞神經(jīng)免疫應(yīng)答參與阿爾茲海默病的發(fā)生發(fā)展的具體過程仍是有待解決的重要科學(xué)問題。

近期，美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)通過結(jié)合阿爾茲海默病小鼠模型和患者樣本進(jìn)行分析，揭示了神經(jīng)纖維纏結(jié)相關(guān)的異常固有免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答是神經(jīng)元死亡和腦萎縮的核心驅(qū)動力，干預(yù)這些異常免疫應(yīng)答能有效的阻止神經(jīng)元死亡和腦萎縮，并能有效減輕神經(jīng)纖維纏結(jié)病理表型。此外，通過解析淀粉樣蛋白和神經(jīng)纖維纏結(jié)兩種病理改變相關(guān)的免疫細(xì)胞全譜系特征，發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞腦實(shí)質(zhì)浸潤與神經(jīng)纖維纏結(jié)及阿爾茲海默病嚴(yán)重程度顯著正相關(guān)。同時，阿爾茲海默病的重要風(fēng)險基因APOE除了調(diào)控脂質(zhì)代謝外，在神經(jīng)免疫應(yīng)答中也發(fā)揮了重要作用。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞存在正反饋?zhàn)饔茫せ钚托∧z質(zhì)細(xì)胞招募T細(xì)胞浸潤，T細(xì)胞招募到腦實(shí)質(zhì)后發(fā)生特異性T細(xì)胞表面受體富集，表明其接受了特異抗原遞呈并發(fā)生了克隆性擴(kuò)增。利用CSF1受體抑制劑清除小膠質(zhì)細(xì)胞或給予T細(xì)胞中和抗體清除T細(xì)胞后，阿爾茲海默病小鼠模型中腦萎縮、神經(jīng)纖維纏結(jié)病理變化、小膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及動物的學(xué)習(xí)記憶均顯著改善。

該研究打破了既往對腦實(shí)質(zhì)作為“免疫豁免”特區(qū)的認(rèn)知，首次揭示了獲得性免疫應(yīng)答同樣是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫應(yīng)答中不可或缺的組成部分，并揭示了固有免疫和獲得性免疫組成的異常免疫應(yīng)答是神經(jīng)纖維纏結(jié)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和腦萎縮的關(guān)鍵機(jī)制，為治療阿爾茲海默病提供了新的切入點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果于2023年3月8日以“Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy”為題發(fā)表在《Nature》雜志上。

注：此研究成果摘自《Nature》，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場。

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