近日，美國Wistar研究所和?？怂共趟够瘜W(xué)多樣性中心等研究機(jī)構(gòu)科研人員在Science Translational Medicine上發(fā)表了題為“Structure-based design of small-molecule inhibitors of EBNA1 DNA binding blocks Epstein-Barr virus latent infection and tumor growth”的文章，利用基于化學(xué)結(jié)構(gòu)片段篩選的方法，開發(fā)出一種新型的EBNA1（Epstein-Barr核抗原1）抑制類藥物，可以有效阻斷EBNA1的DNA結(jié)合過程及Epstein-Barr病毒（EBV）相關(guān)腫瘤細(xì)胞的生長。
EBV是一種DNA腫瘤病毒，全世界超過90%的成人均會感染EBV，這種病毒會導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)生終生的潛伏性感染。EBV可誘發(fā)多種癌癥，包括伯基特氏淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、胃癌和鼻咽癌（NPC）亞型等。EBNA1是在所有EBV相關(guān)腫瘤中持續(xù)表達(dá)的唯一蛋白，因此是治療干預(yù)的靶標(biāo)。它是一種多功能的DNA結(jié)合蛋白，對病毒復(fù)制、基因組維持、病毒基因表達(dá)和宿主細(xì)胞存活等至關(guān)重要。
EBNA 1 DNA結(jié)合功能抑制劑的結(jié)構(gòu)導(dǎo)向藥物設(shè)計(jì)
科研人員利用基于結(jié)構(gòu)片段分析和X射線晶體學(xué)方法，對1500余種化合物進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)2,3-二取代苯甲酸系列化合物可以選擇性地抑制EBNA1的DNA結(jié)合活性。通過染色質(zhì)免疫沉淀和DNA復(fù)制試驗(yàn)，對抑制劑進(jìn)行了生化和細(xì)胞分析表征。此外，研究人員還證明了EBNA1抑制劑在幾種EBV依賴性異種移植模型中對腫瘤生長的抑制作用，這些抑制劑選擇性地阻斷EBV基因轉(zhuǎn)錄并改變NPC腫瘤異種移植物中的細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號傳導(dǎo)途徑。這些EBNA1特異性抑制劑顯示出優(yōu)良的藥理學(xué)性質(zhì)，通過進(jìn)一步開發(fā)有望用于EBV相關(guān)惡性腫瘤的治療。（摘譯自Science Translational Medicine, Published: 06 March 2019）
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