屠呦呦團(tuán)隊(duì)放“大招”！針對(duì)青蒿素在全球部分地區(qū)出現(xiàn)的“抗藥性”難題，屠呦呦團(tuán)隊(duì)取得“青蒿素抗藥性”等研究新突破[圖]

    屠呦呦團(tuán)隊(duì)放“大招”了！針對(duì)近年來青蒿素在全球部分地區(qū)出現(xiàn)的“抗藥性”難題，屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)經(jīng)過多年攻堅(jiān)，在“抗瘧機(jī)理研究”“抗藥性成因”“調(diào)整治療手段”等方面取得新突破，于近期提出應(yīng)對(duì)“青蒿素抗藥性”難題的切實(shí)可行治療方案，并在“青蒿素治療紅斑狼瘡等適應(yīng)癥”“傳統(tǒng)中醫(yī)藥科研論著走出去”等方面取得新進(jìn)展，獲得世界衛(wèi)生組織和國(guó)內(nèi)外權(quán)威專家的高度認(rèn)可。

    抗體藥物并不是近年來才出現(xiàn)的新型藥物類型，早在20世紀(jì)初，第一代抗體藥物來自于動(dòng)物體內(nèi)的多家抗血清，用于病毒和細(xì)菌感染疾病的防治，但由于來自于非人源，引起人體免疫反應(yīng)產(chǎn)生較強(qiáng)副作用，后逐漸被抗生素替代。由于抗體藥物的療效、安全性與研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)高度相關(guān)，后續(xù)經(jīng)過幾十年的技術(shù)迭代升級(jí)，才迎來目前的單抗行業(yè)快速應(yīng)用發(fā)展的黃金期，重磅炸彈不斷誕生。

抗體藥物的發(fā)展歷程

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

    抗體藥物目前多應(yīng)用于腫瘤和免疫疾病的治療，產(chǎn)生了眾多“重磅炸彈”品種，相比于傳統(tǒng)化學(xué)藥物，具備靶向性高、副作用小、療效高等明顯優(yōu)勢(shì)。除此以外，抗體藥物還可用于病毒感染疾病、心血管疾病等領(lǐng)域的治療，但目前腫瘤和免疫疾病之外的治療領(lǐng)域市場(chǎng)規(guī)模較小、產(chǎn)品多處于研發(fā)階段，已上市的出現(xiàn)重磅品種的數(shù)量相對(duì)較少。

抗體藥物主要應(yīng)用領(lǐng)域

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理

    雖然抗體藥物是全球生物藥物領(lǐng)域乃至藥品領(lǐng)域的璀璨明珠，但是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)仍尚未充分打開，有望實(shí)現(xiàn)高于全球增速的快速增長(zhǎng)。

    全球藥品銷售市場(chǎng)，銷售額排名Top10中單抗數(shù)量過半，2018年分別位列第1、4、6、7、8、9位；國(guó)內(nèi)藥品銷售市場(chǎng)，銷售額排名Top100中單抗數(shù)量?jī)H有3個(gè)，排名最靠前的曲妥珠單抗僅在第23名。

國(guó)內(nèi)單抗銷售水平遠(yuǎn)低于全球水平

數(shù)據(jù)來源：公開資料整理
 

    自屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素以來，青蒿素衍生物一直作為最有效、無并發(fā)癥的瘧疾聯(lián)合用藥。然而，世衛(wèi)組織最新發(fā)布的《2018年世界瘧疾報(bào)告》顯示，全球瘧疾防治進(jìn)展陷入停滯，瘧疾仍是世界上最主要的致死病因之一，“在2020年前瘧疾感染率和死亡率下降40%”的階段性目標(biāo)將難以實(shí)現(xiàn)。究其原因，除對(duì)瘧疾防治經(jīng)費(fèi)支持力度和核心干預(yù)措施覆蓋不足等因素外，瘧原蟲對(duì)青蒿素類抗瘧藥物產(chǎn)生抗藥性是當(dāng)前全球抗瘧面臨的最大技術(shù)挑戰(zhàn)。

    世衛(wèi)組織和東南亞國(guó)家的多項(xiàng)研究表明，在柬埔寨、泰國(guó)、緬甸、越南等大湄公河次區(qū)域國(guó)家，對(duì)瘧疾感染者采用青蒿素聯(lián)合療法（“青蒿素藥物”聯(lián)合“其他抗瘧配方藥”療法）的三天周期治療過程中，瘧原蟲清除速度出現(xiàn)緩慢跡象，并產(chǎn)生對(duì)青蒿素的抗藥性。

    “青蒿素聯(lián)合療法是目前世衛(wèi)組織大力推廣的一線抗瘧療法，是當(dāng)前全球抗瘧的最重要武器。一旦瘧原蟲普遍對(duì)其產(chǎn)生抗藥性，后果將十分嚴(yán)重，全世界科學(xué)家都非常擔(dān)心‘青蒿素抗藥性’進(jìn)一步惡化。”

    屠呦呦認(rèn)為，要想破解“青蒿素抗藥性”難題，就必須搞清楚青蒿素的作用機(jī)理。屠呦呦團(tuán)隊(duì)成員、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院青蒿素研究中心研究員王繼剛說，青蒿素在人體內(nèi)半衰期（藥物在生物體內(nèi)濃度下降一半所需時(shí)間）很短，僅1至2小時(shí)，而臨床推薦采用的青蒿素聯(lián)合療法療程為三天，青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4至 8小時(shí)。而現(xiàn)有的耐藥蟲株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改變生活周期或暫時(shí)進(jìn)入休眠狀態(tài)，以規(guī)避敏感殺蟲期。同時(shí)，瘧原蟲對(duì)青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物“抗瘧配方藥”也可產(chǎn)生明顯的抗藥性，使青蒿素聯(lián)合療法出現(xiàn)“失效”。

    經(jīng)過三年多科研攻堅(jiān)，屠呦呦團(tuán)隊(duì)在“抗瘧機(jī)理研究”“抗藥性成因”“調(diào)整治療手段”等方面終獲新突破，提出新的治療應(yīng)對(duì)方案：一是適當(dāng)延長(zhǎng)用藥時(shí)間，由三天療法增至五天或七天療法；二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物，療效立竿見影。

    國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》近期刊載了屠呦呦團(tuán)隊(duì)該項(xiàng)重大研究成果和“青蒿素抗藥性”治療應(yīng)對(duì)方案，引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注。

    屠呦呦認(rèn)為，解決“青蒿素抗藥性”難題意義重大：一是堅(jiān)定了全球青蒿素研發(fā)方向，即在未來很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，青蒿素依然是人類抗瘧首選高效藥物；二是因青蒿素抗瘧藥價(jià)格低廉，每個(gè)療程僅需幾美元，適用于疫區(qū)集中的非洲廣大貧困地區(qū)人群，更有助于實(shí)現(xiàn)全球消滅瘧疾的目標(biāo)。

    “全球瘧疾防控與中國(guó)政府提出的構(gòu)建人類命運(yùn)共同體的行動(dòng)倡議主旨高度一致。”世衛(wèi)組織全球瘧疾項(xiàng)目主任佩德羅•阿隆索說，“截至目前，青蒿素聯(lián)合療法治愈的瘧疾病患已達(dá)數(shù)十億例。屠呦呦團(tuán)隊(duì)開展的抗瘧科研工作具有卓越性，貢獻(xiàn)不可估量。

    記者了解到，在“青蒿素抗藥性”研究獲新突破的同時(shí)，屠呦呦團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素對(duì)治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨(dú)特。

    中國(guó)工程院院士、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院原院長(zhǎng)張伯禮稱，傳統(tǒng)治療紅斑狼瘡只能使用免疫制劑保守治療，難以根治且存在繼發(fā)感染等風(fēng)險(xiǎn)。

    根據(jù)屠呦呦團(tuán)隊(duì)前期臨床觀察，青蒿素對(duì)盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療有效率分別超90%、80%。佩德羅•阿隆索肯定了這種可能，同時(shí)他也認(rèn)為，必須進(jìn)一步根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)周密設(shè)計(jì)和嚴(yán)格實(shí)施的臨床試驗(yàn)才能得出最終結(jié)論。

    國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗(yàn)批件》顯示，由屠呦呦團(tuán)隊(duì)所在的中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提交的“雙氫青蒿素片劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀系統(tǒng)性紅斑狼瘡的適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)”申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。昆藥集團(tuán)股份有限公司作為負(fù)責(zé)單位開展臨床試驗(yàn)。

    昆藥集團(tuán)醫(yī)學(xué)經(jīng)理薛喬介紹，在屠呦呦團(tuán)隊(duì)的指導(dǎo)下，該臨床試驗(yàn)一期于2018年5月正式啟動(dòng)，設(shè)計(jì)樣本共120例，由北京協(xié)和醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院等全國(guó)15家牽頭單位共同參與開展。

    “報(bào)名參加該臨床試驗(yàn)的中外患者約500人，經(jīng)過‘疾病活動(dòng)性評(píng)分’等多流程嚴(yán)格篩選，首批志愿患者已入組開展試驗(yàn)。”薛喬透露，“從目前情況看，志愿患者沒有發(fā)生非預(yù)期不良事件。”

    屠呦呦說：“青蒿素對(duì)治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢(shì)，我們對(duì)試驗(yàn)成功持謹(jǐn)慎的樂觀。”

    記者了解到，臨床試驗(yàn)一般共三期，二、三期試驗(yàn)樣本量更大，至少還需7到8年。若試驗(yàn)順利，預(yù)計(jì)新雙氫青蒿素片劑或最快于2026年前后獲批上市。

    青蒿素等傳統(tǒng)中醫(yī)藥科研論著有望首次納入《牛津醫(yī)學(xué)教科書》

    記者從中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院獲悉，由屠呦呦團(tuán)隊(duì)成員、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究員廖福龍等專家撰寫的青蒿素等傳統(tǒng)中醫(yī)藥科研論著，有望首次納入即將再版的國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)教科書《牛津醫(yī)學(xué)教科書（第六版）》。業(yè)界認(rèn)為，這將成為中醫(yī)文化“走出去”的重要實(shí)踐成果。

    據(jù)廖福龍介紹，題為“傳統(tǒng)醫(yī)藥的典范——中醫(yī)藥”的章節(jié)已完成定稿，分為“什么是傳統(tǒng)醫(yī)藥”“青蒿素等中藥發(fā)現(xiàn)史、作用機(jī)理和臨床應(yīng)用”“中醫(yī)藥整體觀與辨證論治”和“傳統(tǒng)醫(yī)藥便廉可及”四大部分。今年4月，該書出版方牛津大學(xué)出版社已啟動(dòng)校對(duì)工作，將于今年下半年再版。

    《牛津醫(yī)學(xué)教科書》主編考克斯教授說，對(duì)傳統(tǒng)中醫(yī)藥論著即將納入該教科書感到高興。他說：“中醫(yī)藥章節(jié)既重要又具深度。這一切都是中國(guó)科學(xué)家杰出努力的結(jié)果。”

    佩德羅•阿隆索等權(quán)威專家認(rèn)為，屠呦呦團(tuán)隊(duì)在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之間架起一座橋梁，讓中醫(yī)療法不僅在中國(guó)廣泛應(yīng)用，而且因有效治療而被越來越多的國(guó)家認(rèn)可。希望中國(guó)科學(xué)家在青蒿素研究的國(guó)際舞臺(tái)上繼續(xù)發(fā)出更多聲音。