科學(xué)家揭示CAR T細胞功能障礙機制

    嵌合抗原受體T（CAR T）細胞治療在血液系統(tǒng)惡性腫瘤領(lǐng)域療效顯著，但對實體腫瘤的療效卻不盡人意，最近一些研究表明，CAR T功能障礙是實體腫瘤治療無效的主要原因之一。近日，賓夕法尼亞大學(xué)研究團隊通過模擬腫瘤微環(huán)境中的CAR T細胞，揭示了CAR T細胞障礙機制是從CD8+T細胞轉(zhuǎn)變?yōu)镹K樣T細胞，轉(zhuǎn)錄因子（ID3和SOX4）的上調(diào)與CAR T細胞功能障礙密切相關(guān)。研究成果發(fā)表在《Cell》期刊，標(biāo)題為：An NK-like CAR T cell transition in CAR T cell dysfunction。

    研究建立了穩(wěn)定的持續(xù)性抗原暴露的胰腺癌間皮素特異性的CAR（M5CAR）T細胞體外模型，驅(qū)使CAR T細胞再現(xiàn)了T細胞功能障礙的標(biāo)志性特征。研究發(fā)現(xiàn)，無論是在體外功能障礙的小鼠模型中還是在CAR T細胞輸注后的患者身上，CAR調(diào)控障礙與CD8+T細胞向NK樣T細胞轉(zhuǎn)變有關(guān)。此外，研究還分析了CAR 和TCR調(diào)控障礙的基因特征和轉(zhuǎn)錄因子，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子ID3和SOX4是CAR T細胞功能障礙的關(guān)鍵因素。下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子ID3和SOX4會降低功能失調(diào)基因表達，增強CAR T細胞殺傷力。

    研究提供了預(yù)防或延緩CAR T細胞功能障礙，從而提高實體瘤CAR T治療效果的潛在策略。

    注：此研究成果摘自《Cell》，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點和立場。

    原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.016

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