科學(xué)家揭示端粒復(fù)制子的體外重組可成為癌癥的治療潛在靶標

端粒位于線性染色體的末端，由重復(fù)序列DNA和相關(guān)蛋白組成。人類干細胞的持續(xù)增殖和癌細胞的永生均通過端粒的復(fù)制實現(xiàn)。端粒DNA包含一條G鏈(人的序列為TTAGGG)和與之互補配對的C鏈（CCCTAA）n。CST（CTC1–STN1–TEN1）蛋白復(fù)合物是一種DNA聚合酶α-引物酶輔助因子，能夠特異性結(jié)合富含G鏈的序列，這使其在端粒保護和復(fù)制中發(fā)揮特殊作用。近年來，隨著冷凍電鏡等技術(shù)的進步，端粒酶的結(jié)構(gòu)和作用機制不斷被報道，然而目前仍缺乏對于CST結(jié)合DNA聚合酶α–引物酶復(fù)合物（DNA polymerase α–primase, PolαPrim）進行C鏈合成的深入理解。

近期，美國科羅拉多大學(xué)波爾德分校的研究團隊分析揭示了C鏈合成的關(guān)鍵機制，即人類CST是利用其單鏈DNA結(jié)合活性來特定的通過結(jié)合PolαPrim合成端粒C鏈的起源。該團隊通過冷凍電鏡技術(shù)分析四膜蟲的端粒酶，發(fā)現(xiàn)與哺乳動物的CST不同，四膜蟲的CST通過p50(三肽基肽酶Ⅰ在四膜蟲中的同源蛋白)連接在端粒酶的核心上，三者共同參與構(gòu)成了四膜蟲端粒酶復(fù)合物。該研究將原位純化的四膜蟲端粒酶和重組表達純化的四膜蟲PolαPrim進行混合，在體外重組成了包含端粒酶核心、p50、CST和PolαPrim這四個部分的端粒復(fù)合物。隨后，通過功能實驗證明該復(fù)合物可以通過端粒酶延長G鏈，并利用新合成的G鏈作模板合成互補的C鏈，進而基于冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析揭示了這些關(guān)鍵組分之間相互作用的結(jié)構(gòu)機制。該研究發(fā)現(xiàn)為后續(xù)理解端粒DNA延長的分子機制提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。相關(guān)研究結(jié)果以“Reconstitution of a telomeric replicon organized by CST”為題發(fā)表在《Nature》雜志上。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04930-8

注：此研究成果摘自《Nature》，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點和立場。

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