我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新型PGAM1別構(gòu)調(diào)節(jié)抑制劑抑制非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移

    2019年10月10日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與化學(xué)生物學(xué)系沈瑛副研究員課題組聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院周璐副教授和上海中醫(yī)藥大學(xué)陳紅專(zhuān)教授在Cell Metabolism雜志發(fā)表長(zhǎng)文“A novel allosteric inhibitor of phosphoglycerate mutase 1 suppresses growth and metastasis of non-small cell lung cancer”，率先報(bào)道磷酸甘油酸變位酶1（phosphoglycerate mutase 1, PGAM1）新型別構(gòu)抑制劑對(duì)非小細(xì)胞肺癌的增殖、耐藥和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)活性的多重抑制作用，揭示通過(guò)別構(gòu)調(diào)節(jié)PGAM1同時(shí)干預(yù)PGAM1的代謝酶活性和非代謝酶依賴(lài)的蛋白-蛋白相互作用的抗腫瘤藥理學(xué)新機(jī)制。

    研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)共晶結(jié)構(gòu)解析，對(duì)先導(dǎo)化合物優(yōu)化改造，得到了一種新型的PGAM1別構(gòu)抑制劑（命名為HKB99），具有高選擇性、高活性、低毒性?xún)?yōu)勢(shì)。藥理學(xué)研究表明：HKB99巧妙避開(kāi)了與3-磷酸甘油酸（3-PG）直接競(jìng)爭(zhēng)底物結(jié)合位點(diǎn)，與PGAM1鄰近底物結(jié)合口袋的別構(gòu)位點(diǎn)相互作用，抑制3-PG向2-磷酸甘油酸（2-PG）轉(zhuǎn)化，顯著降低PGAM1代謝酶活性；同時(shí)，HKB99別構(gòu)結(jié)合PGAM1，“鎖住”了201-210段氨基酸的構(gòu)象，大大削弱PGAM1與α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin, ACTA2）相互作用，從而抑制非小細(xì)胞肺癌和分子靶向藥物厄洛替尼（Erlotinib）耐藥的肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究表明HKB99通過(guò)上調(diào)細(xì)胞中活性氧（ROS）水平，激活JNK/c-Jun信號(hào)通路誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞凋亡；使p-AKT和p-ERK激活減少，抑制非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的增殖。

    該研究工作首次闡明別構(gòu)調(diào)節(jié)PGAM1，能同時(shí)抑制PGAM1代謝酶活性和非代謝酶依賴(lài)的蛋白-蛋白相互作用，發(fā)揮抗腫瘤作用的分子機(jī)制；揭示PGAM1作為抗腫瘤藥物新靶標(biāo)，為靶向代謝酶的抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)提供新思路。