研究人員揭示轉(zhuǎn)硫途徑是半胱氨酸匱乏時(shí)維持細(xì)胞生長的關(guān)鍵

    2019年10月10日，紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心主席、美國科學(xué)院院士Craig B. Thompson教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism發(fā)表題為“Transsulfuration Activity Can Support Cell Growth upon Extracellular Cysteine Limitation”的長文，通過研究癌細(xì)胞中轉(zhuǎn)硫途徑的調(diào)控及其在維持半胱氨酸水平中的作用，揭示了增殖細(xì)胞能夠利用轉(zhuǎn)硫反應(yīng)介導(dǎo)的半胱氨酸生物合成途徑來維持半胱氨酸的供應(yīng)，并在細(xì)胞外半胱氨酸受限的腫瘤微環(huán)境中維持細(xì)胞的生長，這種半胱氨酸生物合成機(jī)制是腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中所必需的。

    作者推測蛋氨酸循環(huán)介導(dǎo)的同型半胱氨酸的產(chǎn)生可能是限制轉(zhuǎn)硫途徑產(chǎn)生足夠半胱氨酸的關(guān)鍵因素。通過操縱蛋氨酸循環(huán)有關(guān)組分的表達(dá)，作者發(fā)現(xiàn)甲基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化S-腺苷甲硫氨酸(SAM)到S-腺苷-L-高半胱氨酸（SAH）限制了同型半胱氨酸的生產(chǎn)，從而限制了通過轉(zhuǎn)硫途徑生產(chǎn)半胱氨酸的速率，甲基轉(zhuǎn)移酶GNMT在這其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。此外，GNMT也能通過抑制核因子-E2相關(guān)因子2（NRF2）的積累及降低活性氧（ROS）水平使細(xì)胞氧化壓力恢復(fù)正常。在半胱氨酸缺失的條件下，增強(qiáng)轉(zhuǎn)硫活性能夠使得胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）水平恢復(fù)，并且促進(jìn)細(xì)胞生長。隨后，作者利用移植腫瘤的免疫缺陷小鼠模型，證明了半胱氨酸水平限制了體內(nèi)腫瘤的生長，而增強(qiáng)轉(zhuǎn)硫活性則促進(jìn)腫瘤生長。當(dāng)培養(yǎng)基中半胱氨酸水平降低時(shí)，胱硫醚β合成酶（CBS）敲除細(xì)胞出現(xiàn)生長缺陷，而且隨著細(xì)胞外半胱氨酸濃度的降低，CBS敲除細(xì)胞的生長缺陷程度更加明顯，而xCT的表達(dá)并不足以在胞外半胱氨酸限制條件下恢復(fù)生長缺陷表型。此外，體內(nèi)移植腫瘤實(shí)驗(yàn)同樣證明由CBS缺陷型腫瘤的生長受到抑制，且腫瘤內(nèi)醚硫酸和GSH的水平降低。上述實(shí)驗(yàn)證明，轉(zhuǎn)硫途徑在維持GSH水平和氧化還原平衡過程中必不可少，且在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖中起重要作用。另外，由于GNMT是受雄激素受體（Androgen receptor）調(diào)控的下游基因，GNMT在許多前列腺癌癥中有過量的表達(dá)。當(dāng)細(xì)胞外半胱氨酸水平受限時(shí)，轉(zhuǎn)硫途徑?jīng)Q定了前列腺癌細(xì)胞的增殖；而GNMT缺失的前列腺癌細(xì)胞也表現(xiàn)出生長缺陷，但當(dāng)細(xì)胞外半胱氨酸含量較高時(shí)則沒有。與之相反，GNMT過表達(dá)會在半胱氨酸受限時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增殖，并會導(dǎo)致體內(nèi)前列腺癌細(xì)胞移植腫瘤的體積增大。因此，GNMT在前列腺癌細(xì)胞中的上調(diào)會為半胱氨酸的產(chǎn)生及腫瘤細(xì)胞的生長提供額外支持。

    綜上所述，在腫瘤發(fā)生等胞外半胱氨酸不足情況下，轉(zhuǎn)硫途徑介導(dǎo)的半胱氨酸生物合成能提供足夠的半胱氨酸，以維持細(xì)胞增殖，而SAM到SAH的轉(zhuǎn)化限制了轉(zhuǎn)硫途徑合成內(nèi)源性半胱氨酸的能力。此外，半胱氨酸是腫瘤細(xì)胞生長的限制性因素，轉(zhuǎn)硫途徑的活性是維持腫瘤增殖的關(guān)鍵，這一發(fā)現(xiàn)也為癌癥的治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。