科學(xué)家將合成基因線路編程的溶瘤腺病毒應(yīng)用于腫瘤免疫治療

    近日，清華大學(xué)等科研人員在Nature Communications上發(fā)表了題為“Oncolytic adenovirus programmed by synthetic gene circuit for cancer immunotherapy”的文章，利用合成基因線路對(duì)溶瘤病毒進(jìn)行編程，提高了溶瘤病毒治療的特異性，實(shí)現(xiàn)了免疫效應(yīng)子的可控和局部表達(dá)，有望成為多種癌癥的治療策略。

    溶瘤病毒（oncolytic virus）是一類具有復(fù)制能力的腫瘤殺傷型病毒。通過(guò)對(duì)自然界存在的一些致病力較弱的病毒進(jìn)行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶細(xì)胞中抑癌基因的失活或缺陷從而選擇性地感染腫瘤細(xì)胞，在其內(nèi)大量復(fù)制并最終摧毀腫瘤細(xì)胞。同時(shí)它還能激發(fā)免疫反應(yīng)，吸引更多免疫細(xì)胞來(lái)繼續(xù)殺死殘余癌細(xì)胞。與傳統(tǒng)藥物具有明確的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)不同，溶瘤病毒免疫治療的結(jié)果依賴于腫瘤細(xì)胞、病毒和周圍免疫細(xì)胞的種群動(dòng)力學(xué)和相互作用，由于難以提高對(duì)癌癥的特異性和免疫反應(yīng)，以及對(duì)種群動(dòng)態(tài)了解有限，如何提高溶瘤病毒療法的療效仍然充滿挑戰(zhàn)。在本研究中，科研人員構(gòu)建了一個(gè)可控的、模塊化的合成基因線路，能夠根據(jù)不同的啟動(dòng)子和MicroRNA（miRNA）的輸入，選擇性地控制肝細(xì)胞肝癌細(xì)胞中腺病毒的復(fù)制和免疫效應(yīng)子（immune effectors）的釋放。通過(guò)小鼠模型實(shí)驗(yàn)和計(jì)算機(jī)模擬，科研人員發(fā)現(xiàn)可復(fù)制腺病毒比不可復(fù)制腺病毒具有更好的抑瘤效果。在免疫活性小鼠模型中，可以觀察到聯(lián)合腫瘤裂解和免疫調(diào)節(jié)劑的分泌，對(duì)于局部淋巴細(xì)胞毒性和系統(tǒng)免疫的提高可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。此外，該研究的計(jì)算模擬表明，編碼免疫調(diào)節(jié)劑的溶瘤病毒比溶瘤病毒和免疫效應(yīng)子的聯(lián)合治療有更好的治療效果。該研究提供了一個(gè)有效的溶瘤腺病毒設(shè)計(jì)方法，有望應(yīng)用于多種癌癥免疫治療。（摘譯自Nature Communications, Published: 22 October 2019）