近日，發(fā)表在Nature Communications上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一些最致命的皮膚癌可能起源于賦予毛發(fā)顏色的干細(xì)胞，還可能起源于毛囊，而非皮膚層。
毛囊是位于皮膚層內(nèi)的復(fù)雜器官。這項(xiàng)研究表明，在皮膚中，未成熟的色素生成細(xì)胞發(fā)生了致癌基因的改變，然后在第二步中，這些細(xì)胞會(huì)暴露于正常的毛發(fā)生長(zhǎng)信號(hào)下。
過(guò)去的疾病模型認(rèn)為日光（如紫外線輻射）是黑色素瘤的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，但目前這項(xiàng)研究認(rèn)為，正常的毛囊中也存在疾病的觸發(fā)因素。與正常色素干細(xì)胞的不同之處在于，新形成的癌化色素干細(xì)胞會(huì)向上遷移，在附近的皮膚表面形成黑色素瘤，然后進(jìn)一步擴(kuò)散。
這項(xiàng)研究是在基因工程小鼠中進(jìn)行的，研究結(jié)果在人體組織樣本中得到了證實(shí)。
該研究通訊作者、紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ronald O. Perelman皮膚科和Perlmutter癌癥中心的助理教授Mayumi Ito Suzuki博士說(shuō)：“通過(guò)確認(rèn)毛囊中的致癌色素細(xì)胞是黑色素瘤的真正起源，我們對(duì)這種癌癥的生物學(xué)特性有了更好的理解，并就如何應(yīng)對(duì)它有了新的思路。”
這項(xiàng)研究結(jié)果反映了人類的發(fā)育過(guò)程，從一個(gè)單一干細(xì)胞發(fā)育成胚胎，然后再發(fā)育成由數(shù)百種細(xì)胞類型構(gòu)成的胎兒。在此過(guò)程中，干細(xì)胞分裂、繁殖和特化，直到最終成為能夠發(fā)揮單一作用的細(xì)胞（如神經(jīng)，皮膚等）。
使事情復(fù)雜化的是，干細(xì)胞可以變成不止一種細(xì)胞類型，并且可以在不同類型之間轉(zhuǎn)變。這種靈活性在發(fā)育過(guò)程中很有用，但在成年后可能是危險(xiǎn)的。因?yàn)閷?duì)于成年人來(lái)說(shuō)，癌細(xì)胞會(huì)重新獲得早期胚胎細(xì)胞某些方面的特征。由于干細(xì)胞具有這種可塑性，研究人員認(rèn)為，黑色素瘤可能來(lái)自幾種干細(xì)胞類型，因此使其難以治療且難以追蹤其來(lái)源。
這項(xiàng)研究針對(duì)的是已經(jīng)分化為黑素細(xì)胞的干細(xì)胞，這些細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)黑色素，吸收太陽(yáng)光中破壞DNA的紫外線，從而保護(hù)皮膚。通過(guò)吸收某些波長(zhǎng)的可見(jiàn)光但反射其他波長(zhǎng)，色素“創(chuàng)造”了頭發(fā)的顏色。
經(jīng)過(guò)一系列精巧的步驟，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種用于研究黑色素瘤的新型小鼠模型，讓該團(tuán)隊(duì)可以只編輯毛囊黑素細(xì)胞干細(xì)胞中的基因（c-Kit-CreER小鼠）。這使研究人員能夠引入遺傳變化，這種變化只會(huì)使黑素細(xì)胞干細(xì)胞及其分化成黑色素瘤的后代細(xì)胞發(fā)光（無(wú)論移動(dòng)到哪里）。
通過(guò)準(zhǔn)確地追蹤關(guān)鍵干細(xì)胞類型，研究人員證實(shí)黑色素瘤細(xì)胞可以由黑素細(xì)胞干細(xì)胞產(chǎn)生，黑素細(xì)胞干細(xì)胞不正常地向上遷移并從毛囊進(jìn)入皮膚最外層的表皮，然后深入到皮膚的真皮層。隨后，研究團(tuán)隊(duì)追蹤了這些細(xì)胞的繁殖情況。
一旦到達(dá)真皮層，與黑素細(xì)胞干細(xì)胞在毛囊中共同起源的標(biāo)記物和色素就會(huì)脫落，這很可能是對(duì)局部信號(hào)的反應(yīng)。黑素細(xì)胞干細(xì)胞還獲得了與神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元）和皮膚細(xì)胞（間質(zhì)）相似的特征，這種分子特征幾乎與人類黑色素瘤組織檢查中發(fā)現(xiàn)的特征完全相同。
知道在哪里尋找最初的致癌事件后，研究人員開(kāi)始逐一消除毛囊環(huán)境中的信號(hào)，以觀察不存在某種信號(hào)的情況下是否仍會(huì)發(fā)生癌癥。
通過(guò)這種方式，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，即使具有致癌基因突變，毛囊黑素細(xì)胞干細(xì)胞在沒(méi)有暴露于內(nèi)皮素EDN和WNT的情況下也不會(huì)增殖或遷移而引起黑色素瘤。這些信號(hào)蛋白通常使頭發(fā)變長(zhǎng)，色素細(xì)胞在毛囊中繁殖。
該研究的第一作者、Ito實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Qi Sun博士說(shuō)：“我們的小鼠模型首次證實(shí)，毛囊致癌黑素細(xì)胞干細(xì)胞會(huì)形成黑色素瘤，這對(duì)于開(kāi)發(fā)針對(duì)黑色素瘤的新診斷方法和治療方法非常有意義。盡管我們的發(fā)現(xiàn)需要在進(jìn)一步的人體測(cè)試中得到證實(shí)，但我們認(rèn)為黑色素瘤既可能起源于來(lái)自毛囊中的色素干細(xì)胞，也可能起源于來(lái)自皮膚層的色素干細(xì)胞，從而使一些黑色素瘤具有多個(gè)干細(xì)胞來(lái)源。”
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-12733-1
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