在RAS/MAPK信號(hào)通路中，非受體酪氨酸磷酸酶SHP2發(fā)揮至關(guān)重要的作用。SHP2磷酸酶活性受其自身構(gòu)象變化調(diào)節(jié)。SHP2蛋白的突變與多種人類發(fā)育性疾病密切相關(guān)，50%努南綜合癥和90%豹皮綜合癥病人攜帶SHP2的生殖系雜合突變。努南綜合癥中的SHP2突變使SHP2處于激活狀態(tài)，而豹皮綜合癥中的突變位于SHP2催化結(jié)構(gòu)域上，使SHP2處于失活狀態(tài)。但是努南綜合癥和豹皮綜合癥患者的臨床癥狀極其相似。為什么SHP2兩種不同的突變方式會(huì)導(dǎo)致臨床表型如此相似的疾?。窟@一直是本領(lǐng)域尚未解決的難題。
2020年10月15日，中科院上海有機(jī)所生物與化學(xué)交叉研究中心研究人員在Cell期刊發(fā)表文章“Phase separation of disease-associated SHP2 mutants underlies MAPK hyperactivation”。該工作首次發(fā)現(xiàn)非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在人類發(fā)育性疾病如努南綜合癥和豹皮綜合癥中的基因突變導(dǎo)致SHP2的異常液-液相分離，進(jìn)而激活SHP2的磷酸酶活性及下游的MAPK信號(hào)通路。
該工作首次發(fā)現(xiàn)磷酸酶具有相分離的能力，暗示蛋白相分離可能作為細(xì)胞調(diào)節(jié)磷酸酶活性的一個(gè)重要方式；揭示了基因突變可通過(guò)直接改變蛋白相分離能力導(dǎo)致不同人類發(fā)育性疾病，進(jìn)一步夯實(shí)了蛋白相分離紊亂在人類重大疾病中的關(guān)鍵作用；發(fā)現(xiàn)SHP2變構(gòu)抑制劑ET070通過(guò)將SHP2鎖定在“關(guān)閉”構(gòu)象來(lái)抑制SHP2突變體的相分離能力，為通過(guò)小分子抑制蛋白相分離紊亂來(lái)治療相關(guān)人類重大疾病提供了全新的策略。
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