我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)PD-L1蛋白調(diào)節(jié)因子

PD-L1是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的腫瘤免疫治療生物標(biāo)志物之一。靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)具有廣譜抗腫瘤效果，但并非所有患者都能響應(yīng)抗PD-1/PD-L1免疫療法，且部分患者在免疫治療后發(fā)生獲得性耐藥。已有研究表明，PD-L1表達(dá)水平與腫瘤的免疫治療抵抗性及不良預(yù)后密切相關(guān)，因此深入了解PD-L1的調(diào)節(jié)機(jī)制可能為癌癥治療提供新策略。

近期，四川大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在《Cell Chemical Biology》發(fā)表了題為“Genetically incorporated crosslinkers identify regulators of membrane protein PD-L1 in mammalian cells”的研究論文。研究人員利用遺傳編碼蛋白質(zhì)光交聯(lián)劑結(jié)合共價(jià)交聯(lián)、串聯(lián)變性純化和蛋白質(zhì)組學(xué)，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞HEK293T中引入非天然氨基酸Azi的膜蛋白PD-L1突變體，在生理?xiàng)l件下研究PD-L1-I247Azi的相互作用蛋白組，成功鑒定腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的PGRMC1為PD-L1互作蛋白。

研究人員通過shRNA敲低RKO細(xì)胞和MDA-MB-231細(xì)胞的PGRMC1發(fā)現(xiàn)，PD-L1表達(dá)水平降低，T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷力提高，但沒有影響腫瘤細(xì)胞中蛋白MHC-I的表達(dá)。在PGRMC1敲低細(xì)胞中回補(bǔ)PGRMC1后，PD-L1蛋白表達(dá)水平恢復(fù)。以上結(jié)果證實(shí)，PGRMC1正調(diào)控癌癥細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)以減輕T細(xì)胞毒性。

同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)PGRMC1偏向與非糖基化PD-L1結(jié)合，隨后證實(shí)在PGRMC1敲低細(xì)胞中，PD-L1泛素水平顯著增加，而非糖基化PD-L1-N4Q與GSK3β的相互作用增強(qiáng)，GSK3β的下游調(diào)控蛋白β-TrCP與PD-L1-N4Q的相互作用增強(qiáng)。以上結(jié)果表明，PGRMC1通過調(diào)節(jié)GSK3β通路介導(dǎo)PD-L1降解。

綜上所述，該研究利用遺傳密碼子拓展技術(shù)捕捉到PD-L1-I247Azi相互作用蛋白組，闡釋了PGRMC1通過GSK3β-β-TrCP調(diào)控PD-L1表達(dá)，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞與PD-1的結(jié)合能力和T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫逃逸機(jī)制，為臨床靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合其他藥物治療癌癥患者提供了新思路。

  注：此研究成果摘自《Cell Chemical Biology》，文章內(nèi)容不代表本網(wǎng)站觀點(diǎn)和立場(chǎng)，僅供參考。

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