創(chuàng)新藥疾病透視系列行業(yè)研究第六期：銀屑病治療中創(chuàng)新藥的競爭格局分析

銀屑病患病率地區(qū)差異顯著，總體呈上升趨勢

全球銀屑病流行病學(xué)

全球各地銀屑病患病率存在差異，在高緯度地區(qū)以及白色人種中患病率較高，東亞地區(qū)患病率較低。銀屑病患病率東亞（0.14％）、大洋洲（1.99％）、西歐（1.92%）、中歐（1.83%）、北美（1.50%）和拉丁美洲南部高收入人群（1.10%）。

亞洲國家如新加坡、日本的患病率分別為0.60%和0.54%；北美國家如美國和加拿大，患病率為1.12%和1.34%；歐洲國家中，英國、法國、德國、挪威的全國患病率分別為1.52%、1.53%、1.74%和1.86%。

全球銀屑病患病率呈現(xiàn)上升趨勢。美國明尼蘇達(dá)州的成人銀屑病患病率從1970~1974年的50.8/10萬上升至1995~1999年的100.5/10萬，英國的銀屑病患病率也由1999年的0.73%上升至2009年的2.6%。銀屑病患病率上升的原因可能是發(fā)病危險(xiǎn)因素（如肥胖、壓力、心理狀況）的增加，也可能是診斷方法的改進(jìn)和信息化水平提升帶來的數(shù)據(jù)收集準(zhǔn)確度的提高。

銀屑病可出現(xiàn)在任何年齡。研究顯示全球銀屑病的平均發(fā)病年齡為33歲并且75%的病例為46 歲以下，其他研究則提出銀屑病的發(fā)病時(shí)間呈雙峰分布，第一個峰在16-22歲，第二個峰在57-60歲。意大利流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，年齡≥25歲的人群隨著年齡的增長，其患病率由25~ 29歲的1.6％增長到40~44歲的3.1％，60~64歲時(shí)達(dá)到高峰為3.5％，然后逐漸下降，直到>74歲時(shí)，其患病率下降至1.7％。

銀屑病成人患病率高于兒童。兒童銀屑病患病率東亞（0.02%）、大洋洲（0.22%）和西歐（0.21%）等。具體而言，德國年齡＜18歲的兒童銀屑病患病率為0.45%，意大利0~14歲兒童的銀屑病患病率為0.2%，瑞典12~17歲兒童的銀屑病患病率為0.30%，埃及6~12歲兒童的銀屑病患病率為0.06%。

中國銀屑病流行病學(xué)

目前我國銀屑病患者人數(shù)約600+萬人。2010年張建中教授組織的銀屑病流行病學(xué)調(diào)查采用整群抽樣的調(diào)查方法，共抽樣調(diào)查19974人，完成調(diào)查人數(shù)17345人，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者102人，總患病率為0.59%，標(biāo)化患病率0.47%。按此計(jì)算， 2021年全國人口14.126億，患病率0.47%，銀屑病患者約660萬人。

我國未來銀屑病患病率或?qū)⒉辉僭鲩L。我國曾先后兩次進(jìn)行全國大范圍銀屑病流行病學(xué)調(diào)查：①1984年開展的全國銀屑病流行病學(xué)調(diào)查，選取49個調(diào)查點(diǎn)，調(diào)查人口574萬人，標(biāo)準(zhǔn)化患病率為0.123%；②2010年對我國東南西北中不同地區(qū)進(jìn)行調(diào)查，共調(diào)查1.73萬人，每位被調(diào)查者均經(jīng)過皮膚科醫(yī)師的詳細(xì)體檢，最大限度的減少了患者的遺漏，得出銀屑病總患病率為0.47%。由于銀屑病的發(fā)生受遺傳影響比較多，環(huán)境影響比較少，若未來人口數(shù)維持在14億，患者人數(shù)可能將保持600-700萬人之間。

我國銀屑病患病率與年齡和性別相關(guān)。先前研究顯示，我國男性患病率為0.193％，較女性0.139％高；在各年齡組患病率中男性以50～54歲組最高，為0.364％，女性以30～34歲組最高，為0.243％。初發(fā)年齡男性最高在20～24歲組，占17.22％；女性在15～19歲組，占18.46％?？傮w來看，男女比例相當(dāng)，男性略多。

遺傳是銀屑病首要高危因素，發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明

銀屑病是一種由免疫機(jī)制介導(dǎo)、多基因遺傳調(diào)控的炎癥病變，異常角質(zhì)形成細(xì)胞是銀屑病致病細(xì)胞。參與其皮損部位免疫反應(yīng)的細(xì)胞主要包括角質(zhì)形成細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞等，其組織病理學(xué)表現(xiàn)為角質(zhì)形成細(xì)胞角化過度伴角化不全，炎癥細(xì)胞浸潤及毛細(xì)血管增生、擴(kuò)張。

銀屑病中發(fā)生的免疫事件以簡單的順序概述如下：

i） 抗原刺激促進(jìn)皮膚中漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）和其他天然免疫細(xì)胞激活。

ii）天然免疫細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素（IFN-α）和其他促炎細(xì)胞因子增加了皮膚中髓樣樹突狀細(xì)胞（mDC）的激活和遷移。

iii）T淋巴細(xì)胞被mDC產(chǎn)生的細(xì)胞因子（如IL-23）吸引、分化和激活。

iv）被招募的T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子（如IL-17A），它與其他細(xì)胞因子協(xié)同作用，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖以及促炎性AMP和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

v）免疫細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子參與正反饋循環(huán)，以保持炎癥過程的進(jìn)行。

遺傳因素是銀屑病發(fā)病的首要高危因素。大約40%的銀屑病或銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者有家族病史。2008 年，我國6 個省市的調(diào)查結(jié)果顯示，銀屑病患者中有家族史者占28.43%，遠(yuǎn)高于普通人群（2.23%）。2009 年至2010 年，針對我國漢族銀屑病患者的調(diào)查顯示，最常見的銀屑病復(fù)發(fā)或惡化原因是季節(jié)變化(60.2%)，其他原因還有心理壓力(34.5%)、感染(27.4%)、飲食因素(23.7%)、飲酒(18.4%)、日光暴露（11.6％）、藥物治療(5.3%)和吸煙(5.2%)。

遺傳因素引發(fā)銀屑病的確切機(jī)制仍不清楚。在銀屑病皮膚樣本中，Th1細(xì)胞分化上調(diào)，導(dǎo)致Th1/Th2平衡受損。Th1傳遞的細(xì)胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNFα、TGF和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子上調(diào)，而Th2傳遞的細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-10下調(diào)。

傳統(tǒng)療法僅為對癥治療，靶向治療（生物制劑）已經(jīng)興起

銀屑病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全闡明，以免疫抑制劑、非特異性抗炎藥物為主的傳統(tǒng)治療方案僅為對癥治療，靶向治療藥物為銀屑病的治療提供了新思路和新方法。

依據(jù)《銀屑病診療指南》，治療銀屑病應(yīng)根據(jù)患者疾病嚴(yán)重程度，輕度以外用制劑（包括外用皮質(zhì)類固醇、維生素D 類似物、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）為主，中重度使用系統(tǒng)療法（包括阿維A、環(huán)孢素等）；傳統(tǒng)藥物治療療效不佳的患者可適當(dāng)選用生物制劑治療。

銀屑病主要的分子靶向藥物包括TNF-α 抑制劑、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)小分子抑制劑、IL 及其受體抑制劑、T 細(xì)胞靶向治療藥物等。一些新的作用靶點(diǎn)的藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如JAK 抑制劑、TYK2 抑制劑、磷酸二酯酶4 抑制劑、程序性細(xì)胞死亡受體1 激動劑抗體、腺苷A3 受體抑制劑、神經(jīng)激肽-1 受體拮抗劑、維甲酸相關(guān)孤兒受體γt 抑制劑、粒細(xì)胞巨噬菌群刺激因子拮抗劑。

TNF-α 是當(dāng)前銀屑病治療中最常選擇的作用靶點(diǎn)。TNF-α 是一種在多種細(xì)胞中發(fā)揮作用的強(qiáng)效促炎因子，在銀屑病等慢性炎癥反應(yīng)性疾病中呈高表達(dá)。目前，TNF-α 抑制劑有依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗。

IL-23 兩個亞基組成， 亞基的單克隆抗體， 的特異性全人源單克隆抗體有3 種: 古塞庫單抗、瑞莎珠單抗、替拉珠單抗，均被FDA批準(zhǔn)用于治療銀屑病。

IL-17 靶向生物制劑治療銀屑病的臨床效果顯著，目前FDA批準(zhǔn)的有阻斷IL-17A 的蘇金單抗和艾克珠單抗，以及針對IL-17 受體A 的布羅達(dá)單抗。IL-12和IL-23是異質(zhì)性細(xì)胞因子，都有相同的p40亞單位。烏司他單抗是一種抗p40單克隆抗體，通過其對IL-12/23途徑的抑制作用對銀屑病治療有效。

PDE4抑制劑是最早獲批的小分子抑制劑：PDE4抑制劑選擇性抑制PDE4，升高cAMP水平，從而激活PKA，抑制NFκB和NFAT信號通路，減少下游細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)。上市藥物有3種，分別為克立硼羅（Crisaborole）、阿普斯特（Apremilast）、羅氟司特（Roflumilast），多個藥物處于臨床階段。

JAK 抑制劑是一類新型免疫抑制劑， IL-23 是銀屑病炎癥的關(guān)鍵，其受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴于JAK2 和TYK2的異二聚體。

托法替尼是第一代JAK 抑制劑，對JAK1、JAK2 有抑制作用；巴瑞替尼是一種JAK1 /JAK2 的可逆性抑制劑，目前可作為治療銀屑病及其他炎癥性疾病的口服小分子藥物。

目前國內(nèi)批準(zhǔn)的生物制劑包括IL-23 抑制劑（古塞奇尤單抗）、IL12/IL-23 抑制劑（烏司奴單抗）、IL-17A 抑制劑（司庫奇尤單抗、依奇珠單抗）和TNF抑制劑（阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗）共7 種。

 銀屑病共病涉及多個系統(tǒng)，嚴(yán)重?fù)p害患者生活質(zhì)量

銀屑病的分型包括尋常性、膿皰性、紅皮病性及關(guān)節(jié)病性銀屑病。在中國，尋常性銀屑病最為常見，約占93% ，膿皰性銀屑病占1.6%；紅皮病性銀屑病占0.7%；關(guān)節(jié)病性銀屑病占4.7%左右。

關(guān)節(jié)病性銀屑病是銀屑病的特殊類型，表現(xiàn)為在皮膚炎癥之外，還有外周關(guān)節(jié)及中軸關(guān)節(jié)的腫痛甚至畸形。歐洲人群的關(guān)節(jié)病性銀屑病發(fā)病率較高， 平均占銀屑病的18%~20%； 亞洲銀屑病人群的關(guān)節(jié)病性銀屑病占比為1%~9%，明顯低于歐洲人群，我國的關(guān)節(jié)病性銀屑病占比為約5%左右。

銀屑病可伴有多種共病，且共病涉及全身多個系統(tǒng)。共同的遺傳背景、重疊的慢性炎癥過程、異常的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可能是銀屑病并發(fā)多種共病的基礎(chǔ)。

代謝性疾?。捍x性疾病是銀屑病最常見的共病，包括肥胖、血脂異常、代謝綜合征、糖尿病等，研究較多且結(jié)論較為一致，即銀屑病患者發(fā)生代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高。與輕度銀屑病相比，重度銀屑病與代謝性疾病的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。銀屑病是一種由Th1介導(dǎo)的炎癥性疾病，而慢性的Th1 炎癥在肥胖、代謝綜合征、糖尿病、粥樣硬化和心肌梗死等多種疾病中亦發(fā)揮重要作用。銀屑病發(fā)生機(jī)制中的多種其他炎癥遞質(zhì)， 如TNF-α、血管內(nèi)皮生長因子、IL-6 等，可影響血管生成、血栓形成、胰島素信號傳遞、脂肪代謝和表皮增生，從而影響上述疾病的發(fā)生發(fā)展。

心血管疾?。恒y屑病患者發(fā)生高血壓、心肌梗死、心律失常、動脈粥樣硬化等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高，且重度銀屑病與心血管疾病的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。IL-23/Th17 軸在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。近年發(fā)現(xiàn)，心血管及代謝性疾病的發(fā)生亦與IL-23/Th17 軸有關(guān)。

自身免疫性疾病、消化系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾?。航陙砦墨I(xiàn)報(bào)道的銀屑病并發(fā)的自身免疫性疾病包括自身免疫性皰病、白癜風(fēng)、斑禿、甲狀腺炎、系統(tǒng)性硬化癥等。銀屑病患者并發(fā)肝臟疾病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉等消化系統(tǒng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)銀屑病患者慢性腎臟病和終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)均顯著升高。

呼吸系統(tǒng)疾?。横槍︺y屑病并發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病的研究相對較少，主要針對慢性阻塞性肺?。–OPD）、哮喘及阻塞性睡眠呼吸暫停，且研究結(jié)果并不完全一致。

神經(jīng)系統(tǒng)及心理疾?。恒y屑病患者可并發(fā)腦卒中、多發(fā)性硬化、癲癇、偏頭痛、帕金森病、格林巴利綜合征、肌無力等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病及抑郁、焦慮、雙向情感障礙、精神異常、性功能障礙、認(rèn)知障礙、睡眠障礙等多種心理疾病。此外，銀屑病患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)亦升高。

惡性腫瘤：銀屑病患者中惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率均升高，惡性腫瘤的種類包括口腔癌、食管癌、喉癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、淋巴瘤等，其中肝癌、食管癌、胰腺癌的病死率在重度銀屑病患者中升高。

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轉(zhuǎn)自東吳證券股份有限公司 研究員：朱國廣