HPV疫苗一針難求！搖中九價(jià)堪比拍車牌[圖]

    2019年年底，在預(yù)約排號(hào)一年多之后，家住上海虹口的張小花（化名）終于打消掉了自己在國內(nèi)接種九價(jià)HPV宮頸癌疫苗的念頭。

    一方面，九價(jià)疫苗排隊(duì)還遙遙無期，更重要的是，張小花26歲了，上海本地的社區(qū)醫(yī)院不再接受她的預(yù)約申請(qǐng)，理由是三針疫苗要在九個(gè)月內(nèi)分開接種，由于疫苗短缺，最后一針很容易就超齡。

    目前，國內(nèi)唯一獲批的九價(jià)苗只適用于16-26歲的女性。

    半年多過去，HPV疫苗尤其九價(jià)苗仍供不應(yīng)求。8月19日，作者詢問上海多個(gè)疫苗接種點(diǎn)得到的答復(fù)都是，四價(jià)苗和九價(jià)苗排隊(duì)時(shí)間半年至兩年不等。國內(nèi)其他地區(qū)情況類似。

    距離國內(nèi)首支四價(jià)HPV疫苗上市已有四年，價(jià)次更高的九價(jià)疫苗上市也兩年有余。中泰證券數(shù)據(jù)顯示，HPV疫苗在2019年已經(jīng)成長(zhǎng)為中國首個(gè)銷售額超過百億元的疫苗大類。當(dāng)年，HPV疫苗合計(jì)批簽發(fā)1088萬支，按三個(gè)主要品種的中標(biāo)價(jià)計(jì)算，合計(jì)超過100億元市場(chǎng)。其中，葛蘭素史克（GSK）二價(jià)疫苗201萬支，默沙東（MSD）四價(jià)疫苗554萬支，默沙東九價(jià)疫苗332萬支。

    為什么HPV疫苗依然一針難求？

    九價(jià)苗“排隊(duì)到兩年后”

    最先在中國上市的二價(jià)苗及四價(jià)苗，都將防治16、18兩個(gè)亞型的HPV病毒作為主要任務(wù)，這是最為常見引發(fā)宮頸癌的兩個(gè)病毒亞型。一項(xiàng)學(xué)術(shù)研究顯示，中國約85%的宮頸癌確診案例屬于這兩種類型——這一比例高于全球范圍內(nèi)的70%。

    宮頸癌疫苗到底有多火？

    8月中旬，北京私立的崔玉濤育學(xué)園兒科診所告訴作者，大約兩周前HPV疫苗即已告罄，具體何時(shí)有苗還得等疾控中心通知。作者同時(shí)從北京市西城、朝陽、海淀等地多個(gè)公立社區(qū)疫苗接種點(diǎn)得知，二價(jià)苗預(yù)約時(shí)間通常需要一個(gè)月左右，只有少量接種點(diǎn)可立即接種。

    能夠覆蓋更多病毒亞型的九價(jià)疫苗等待時(shí)間更長(zhǎng)。如北京潘家園社區(qū)接種點(diǎn)表示，“目前預(yù)約的大幾百人還沒接種”，新預(yù)約人群得到2021年后才能接種。

    目前，民眾可以在居住地附近的公立醫(yī)院（包括社區(qū)醫(yī)院），以及私立診所接種疫苗。前者花費(fèi)相對(duì)較低，但通常對(duì)接種者居住地有限制；私立診所對(duì)接種者沒有居住地限制，但收費(fèi)較高。

    相比北京，其他地區(qū)的緊缺狀況更為嚴(yán)重。

    上海疾控在7月一篇官方公號(hào)文章中稱，“HPV疫苗目前供應(yīng)持續(xù)緊張”。 作者從上海長(zhǎng)寧、楊浦、浦東等地多個(gè)公立社區(qū)疫苗接種點(diǎn)獲得的信息顯示，根據(jù)屬地人口狀況不同，九價(jià)苗預(yù)約等待時(shí)間從半年到兩年不等；四價(jià)苗等待時(shí)間類似，二價(jià)苗通常等待時(shí)間為一個(gè)月或無需等待。在價(jià)格更高的私立診所，九價(jià)和四價(jià)同樣缺貨，部分私立診所不提供二價(jià)苗接種。

    上海市楊浦區(qū)一位市民在政府網(wǎng)站上留言稱，其居住證所屬社區(qū)衛(wèi)生中心的接種“已經(jīng)排隊(duì)至三年后”，希望政府幫助協(xié)調(diào)。

    安徽寧國市衛(wèi)健委則在回復(fù)市民咨詢時(shí)說，受疫苗產(chǎn)能及全國需求影響，當(dāng)?shù)豀PV疫苗“出現(xiàn)嚴(yán)重供不應(yīng)求”，因此當(dāng)?shù)丶部刂行脑?月初已暫停預(yù)約四價(jià)及九價(jià)疫苗。廣東、四川的消費(fèi)者也向作者反饋，九價(jià)苗預(yù)約等待時(shí)間很長(zhǎng)。

    醫(yī)學(xué)媒體“丁香醫(yī)生”8月12日刊登了一篇有關(guān)HPV疫苗的科普文章，次日獲得超過10萬次閱讀，其中，“很想打（疫苗），搖不到號(hào)”的留言點(diǎn)贊超過2000次，排名最高。同一場(chǎng)合，還有人留言，“約上杭州九價(jià)（疫苗）實(shí)在幸運(yùn)”，編輯在回復(fù)中調(diào)侃，搖中HPV九價(jià)疫苗，與搖中車牌、搖中房號(hào)同屬“人生三幸”。

    由于九價(jià)HPV疫苗持續(xù)供不應(yīng)求，杭州市部分地區(qū)從2018年起就采用網(wǎng)上實(shí)名登記、預(yù)約搖號(hào)方式進(jìn)行疫苗注射。

    累積了十多年的需求持續(xù)爆發(fā)

    “近年，隨著許多國家逐步新設(shè)或擴(kuò)大現(xiàn)有的HPV疫苗預(yù)防接種項(xiàng)目，以及大眾對(duì)于HPV相關(guān)疾病認(rèn)知的提升，相應(yīng)產(chǎn)品的需求呈現(xiàn)前所未有的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)。”8月19日，藥企默沙東對(duì)作者表示。

    全球最早上市的HPV疫苗是由默沙東研發(fā)、2006年在海外上市四價(jià)疫苗。但直到11年之后，這一疫苗才完成中國市場(chǎng)的審批程序，2017年在國內(nèi)上市。上市審批歷程漫長(zhǎng)，是其他價(jià)次的HPV疫苗同樣面臨的問題。

    這期間，圍繞HPV疫苗功效以及上市審批的專業(yè)醫(yī)療話題不斷發(fā)酵，甚至引發(fā)了人大代表對(duì)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的問詢。2016年，原食藥監(jiān)總局在回復(fù)全國人大的一份建議中，解釋了HPV疫苗在上市審批中的問題：由于DNA檢測(cè)和疫苗免疫原性檢測(cè)復(fù)雜，且缺乏公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，學(xué)術(shù)界和各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于疫苗替代終點(diǎn)存有爭(zhēng)議。

    藥物研發(fā)的“終點(diǎn)”，指的是用于評(píng)價(jià)新藥是否真正有效的指標(biāo)，只有達(dá)到這些指標(biāo)，藥物才可獲批上市。而“替代終點(diǎn)”，則是因人力物力受限，藥物試驗(yàn)無法在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到硬性臨床終點(diǎn)時(shí)，所采用的替代性、探索性的軟終點(diǎn)，目的是加快審批現(xiàn)實(shí)急需的藥物。

    針對(duì)HPV疫苗，食藥監(jiān)總局的解決方法是，采用與疫苗原產(chǎn)國一致的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)HPV疫苗進(jìn)行審核。

    有關(guān)HPV疫苗的討論不僅加快了藥監(jiān)部門對(duì)海外HPV疫苗在華上市的審批速度，更在無形中教育了市場(chǎng)，提升了消費(fèi)者對(duì)一種需要自行付費(fèi)“二類疫苗”的認(rèn)知水平。

    因此，當(dāng)疫苗最終獲批上市，消費(fèi)者積聚了10多年的接種熱情迅速釋放。

    中檢院的數(shù)據(jù)顯示，中國HPV疫苗批簽發(fā)量快速上漲。2017年，全國共有146萬支HPV疫苗獲得批簽發(fā)；到2018年上升近3.9倍，批簽發(fā)713萬支；到2019年，達(dá)到1088萬支；2020年，盡管遭遇疫情影響，占主導(dǎo)的四價(jià)和九價(jià)產(chǎn)品1-5月批簽發(fā)量同比依然增長(zhǎng)，特別是九價(jià)疫苗增長(zhǎng)了3.8倍。

    “除了HPV疫苗，誰還見過大家對(duì)哪個(gè)二類苗有這么大的熱情？”一位資深疫苗銷售人員對(duì)作者表示。

    此前，流行病學(xué)專家喬友林曾預(yù)測(cè)，當(dāng)積聚的熱情得到釋放，疫苗接種人數(shù)在一段時(shí)間內(nèi)達(dá)到頂峰后，或?qū)⒅饾u下降至正常水平。喬友林是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所流行病學(xué)研究室主任，也是GSK、默沙東和萬泰生物三個(gè)宮頸癌疫苗在中國上市前臨床有效性評(píng)價(jià)終點(diǎn)指標(biāo)的主要研究者。

    但喬友林也向作者表示，中國HPV疫苗普及的“歷史欠賬較多”，且產(chǎn)能增加還需時(shí)日，一針難求的現(xiàn)象仍將在全國一定范圍內(nèi)上演。

    “長(zhǎng)達(dá)四年的生產(chǎn)周期”

    相比于需求的巨大釋放，國內(nèi)HPV疫苗產(chǎn)能還在“爬坡“階段。

    國內(nèi)目前獲批上市的HPV疫苗僅有默沙東四價(jià)和九價(jià)苗、GSK二價(jià)苗、萬泰生物二價(jià)苗，共三個(gè)廠家四種疫苗。

    2019年，HPV疫苗合計(jì)批簽發(fā)1088萬支，按三個(gè)主要品種的中標(biāo)價(jià)計(jì)算，合計(jì)超過100億元市場(chǎng)。其中，葛蘭素史克（GSK）二價(jià)疫苗201萬支，默沙東（MSD）四價(jià)疫苗554萬支，默沙東九價(jià)疫苗332萬支；對(duì)應(yīng)銷售額分別是11.7億、43.3億及45.4億。

    來自默沙東的信息稱，自2017年四價(jià)HPV疫苗在中國獲批上市以來，默沙東每年都大幅增加HPV疫苗對(duì)中國市場(chǎng)的供應(yīng)。以在2018年四月獲批上市的九價(jià)HPV疫苗為例，其2019年在中國大陸的供應(yīng)量是前一年的三倍，并在2020年持續(xù)攀升。

    但默沙東同時(shí)表示，HPV疫苗的供應(yīng)受到生產(chǎn)的復(fù)雜性、長(zhǎng)達(dá)四年的生產(chǎn)周期、不可或缺的嚴(yán)格質(zhì)量管控，以及重大基礎(chǔ)設(shè)施投入等因素的影響。

    “默沙東HPV疫苗的生產(chǎn)流程采用全球化管理，生產(chǎn)一支符合中國質(zhì)量和法規(guī)要求的HPV疫苗需要默沙東全球多個(gè)國家的工廠協(xié)同合作。”默沙東進(jìn)一步表示。

    值得注意的是，GSK二價(jià)苗在今年上半年沒有批簽發(fā)，疫苗銷售人員對(duì)作者表示，新上市的國產(chǎn)萬泰生物二價(jià)苗便宜一半以上，“都是國家批準(zhǔn)的二價(jià)苗，一般人都選便宜的”。

    萬泰生物的二價(jià)苗在2019年底獲批，是首個(gè)上市的國產(chǎn)HPV疫苗。它和GSK二價(jià)苗適用年齡同為9-45歲，但萬泰疫苗在9-14歲人群中僅需注射兩針，較GSK的三針更少；同時(shí)，每人份疫苗定價(jià)658元，約為GSK的四成。

    但新入局者的尷尬在于，盡管其二價(jià)苗設(shè)計(jì)年產(chǎn)能達(dá)3000萬支，但現(xiàn)實(shí)數(shù)據(jù)是，2020年上半年批簽發(fā)量?jī)H26萬支。

    流行病學(xué)專家喬友林告訴作者，疫苗是生物制品，即使設(shè)備齊全，產(chǎn)能也非常依賴生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等軟性要素，同時(shí)得培養(yǎng)足夠多人才，“還得有一個(gè)提升過程”。醫(yī)藥分析師盛麗華則更加直接：疫苗廠家不會(huì)發(fā)布生產(chǎn)工藝論文，也不會(huì)申請(qǐng)專利，質(zhì)量控制的操作性又非常強(qiáng)，后發(fā)企業(yè)基本沒有學(xué)習(xí)渠道，只得長(zhǎng)時(shí)間積累摸索。

    “真正拉開疫苗企業(yè)之間差距的在于生產(chǎn)工藝。”盛麗華在研報(bào)中寫道。

    仿制疫苗加速到來中

    巨大的市場(chǎng)需求仍讓越來越多的廠家想要入局。

    國產(chǎn)廠商沃森生物今年6月披露，旗下二價(jià)苗完成了三期臨床試驗(yàn)，并已向藥監(jiān)部門提交新藥生產(chǎn)申請(qǐng)；獲得受理后，還需經(jīng)過技術(shù)評(píng)審、藥品注冊(cè)核查及檢驗(yàn)等程序，方可最終上市。業(yè)內(nèi)人士告訴作者，沃森生物相關(guān)負(fù)責(zé)人在當(dāng)月舉辦的全球疫苗峰會(huì)上披露，若進(jìn)展順利，預(yù)計(jì)2021年沃森二價(jià)苗可正式上市。

    此外，中國生物技術(shù)集團(tuán)公司旗下成都和北京兩家研究所的四價(jià)苗，已經(jīng)進(jìn)入臨床三期；萬泰生物的九價(jià)苗、康樂衛(wèi)士的三價(jià)苗、上海所的四價(jià)苗還在臨床二期。

    安信證券研報(bào)表示，由于此前中國HPV疫苗的臨床審批程序“具有探索性”，且有效性評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)更加嚴(yán)謹(jǐn)，因此疫苗的臨床審批周期“動(dòng)輒5-10年”；國家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，海外上市藥品申請(qǐng)國內(nèi)上市的平均審批時(shí)間約3年半。

    這家券商預(yù)測(cè)，由于流程已走通，未來HPV疫苗上市審批有望提速。最新的案例就是萬泰生物，其二價(jià)苗獲批上市是在2019年12月，從2015年3月向藥監(jiān)部門提出臨床實(shí)驗(yàn)申請(qǐng)算起，審批時(shí)間為4年9個(gè)月。

    華西證券研報(bào)表示，“國產(chǎn)疫苗重點(diǎn)銷售的三四線城市存在巨大市場(chǎng)空白”，而更便宜的仿制疫苗正好適合這一市場(chǎng)。

    事實(shí)上，二類疫苗政策也有利于更多仿制疫苗廠商入局。若HPV疫苗成為一類苗，政府將主導(dǎo)采購，為降低采購成本而采用的“贏家通吃”策略，不利于正處于追趕期的新興企業(yè)。

    盛麗華也認(rèn)為，自費(fèi)疫苗價(jià)格敏感性更強(qiáng)，需求非常分散，不同收入水平、不同認(rèn)知水平（的消費(fèi)者）對(duì)產(chǎn)品需求不同，未來“將有可能出現(xiàn)幾家企業(yè)共存的
局面，研發(fā)的先發(fā)優(yōu)勢(shì)也在弱化”。

    不過，競(jìng)爭(zhēng)力更強(qiáng)的，還是高價(jià)次疫苗。

    安信證券援引HPV疫苗樣本醫(yī)院的銷售數(shù)據(jù)表示，盡管九價(jià)苗比二價(jià)苗貴了1.2倍，消費(fèi)者依然更偏好高價(jià)次疫苗。批簽發(fā)數(shù)據(jù)也證實(shí)了這一點(diǎn)。2020年上半年，中國HPV二價(jià)、四價(jià)及九價(jià)疫苗的批簽發(fā)量分別是26萬、366萬及216萬支，二價(jià)苗數(shù)量相當(dāng)有限。

    默沙東透露，其已經(jīng)于2019年宣布投入17億美元以擴(kuò)大疫苗生產(chǎn)，其中包括提高HPV疫苗的產(chǎn)量。“隨著現(xiàn)有生產(chǎn)設(shè)施的產(chǎn)能增加及2023年起新建設(shè)施的投產(chǎn)啟用，HPV疫苗供應(yīng)量將得到持續(xù)提升。這些整體投資的規(guī)模和范圍都是默沙東史無前例的。”

    喬友林告訴作者，在公共衛(wèi)生資源仍然相當(dāng)緊缺的背景下，二價(jià)疫苗已然能夠大概率地預(yù)防宮頸癌，“這是基于成本和效率的考慮”。九價(jià)疫苗自然能夠提供針對(duì)更多亞型病毒的防護(hù)，但就公共衛(wèi)生系統(tǒng)而言，若無有一定規(guī)模的自付費(fèi)人群作為支撐，這種提升并不經(jīng)濟(jì)。