為反映中國創(chuàng)新藥現(xiàn)狀、推動中國創(chuàng)新藥發(fā)展， 8月7日正式發(fā)布“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”，按照新的藥品注冊管理辦法對創(chuàng)新藥的定義，將真正的創(chuàng)新藥納入指數(shù)，并進行評價。
截至8月底，“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”追蹤的創(chuàng)新藥升至565個，當(dāng)月新納入25個成份樣本，指數(shù)月漲4.83%，反映出我國創(chuàng)新藥研發(fā)持續(xù)穩(wěn)步推進。其中，上市藥企和一批創(chuàng)新藥公司成為我國新藥創(chuàng)制的主力軍，不同梯隊上市公司布局創(chuàng)新藥的策略有所不同。
藥企展現(xiàn)蓬勃創(chuàng)新力
“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”8月底的565個成份樣本，來自于87家上市藥企(包括在中國內(nèi)地、香港和美國上市的公司)和196家非上市藥企的創(chuàng)新藥。其中，87家上市藥企貢獻了311個，占比超過五成。
另一方面，非上市藥企也展現(xiàn)出蓬勃的創(chuàng)新力，近兩百家非上市藥企擁有在研創(chuàng)新藥，表明我國仍有大量創(chuàng)新性生物醫(yī)藥公司具有上市潛力。此前，不少小型生物技術(shù)藥企定位于創(chuàng)新藥，但受制于沒有利潤，故而未上市。而2018年的港交所改革、2019年的科創(chuàng)板落地，以及最近創(chuàng)業(yè)板注冊制的實施，為這類企業(yè)敞開了大門，目前已有多家未盈利的創(chuàng)新型藥企成功登陸資本市場。
在上市公司貢獻的311個創(chuàng)新藥樣本中，1類化藥有233個，占比75%，說明小分子藥物是創(chuàng)新藥企研發(fā)的重點。但近年來生物類藥物增長迅速，尤其是隨著國內(nèi)Biotech公司的逐步崛起，大分子生物藥IND批量涌現(xiàn)，目前上市藥企有76個1類生物藥入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成份樣本，占比32%。
從創(chuàng)新布局來看，上市公司在研創(chuàng)新藥主要集中在抗腫瘤領(lǐng)域，有161個，占比約52%。同時，存在同靶點扎堆的情況，比如CAR-T細胞治療領(lǐng)域的臨床研究集中于CD19、BCMA等熱門靶點，ADC藥物的研發(fā)靶點集中在HER2?？鼓[瘤創(chuàng)新藥的競爭將是全球化的，即使是創(chuàng)新藥，隨著獲批數(shù)量的增加，以及產(chǎn)品迭代速度的加快，難免有被市場淘汰的風(fēng)險。
除此之外，抗感染藥物、免疫系統(tǒng)藥物、心血管藥物也是上市公司相對集中創(chuàng)新的領(lǐng)域。整體上，上市公司在研創(chuàng)新藥體現(xiàn)了臨床需求的導(dǎo)向。
創(chuàng)新藥研發(fā)呈馬太效應(yīng)
上市公司創(chuàng)新藥研發(fā)呈現(xiàn)出馬太效應(yīng)，38%的公司僅有1個創(chuàng)新藥，而頭部公司擁有多個或一批創(chuàng)新藥品種。從數(shù)量來看，排名前12的上市公司均有5個以上創(chuàng)新藥，創(chuàng)新藥數(shù)量占到總數(shù)的半壁江山，其中第一梯隊的5家公司在研創(chuàng)新藥共有95個，占上市公司創(chuàng)新藥樣本的31%。
以數(shù)量計，創(chuàng)新藥第一梯隊有5家公司，分別是恒瑞醫(yī)藥、中國生物制藥、東陽光、石藥集團和復(fù)星醫(yī)藥。這5家公司均有10個以上創(chuàng)新藥，恒瑞醫(yī)藥表現(xiàn)最為突出，有31個創(chuàng)新藥被納入指數(shù)。恒瑞醫(yī)藥也是唯一一家創(chuàng)新藥得分超過1000的公司，無論是創(chuàng)新藥數(shù)量還是得分均遙遙領(lǐng)先。其次是中國生物制藥，有24個創(chuàng)新藥被納入指數(shù)，創(chuàng)新藥得分為667，公司處于向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時期，近5年累計研發(fā)費用近90億元，5年復(fù)合增長率達23%。東陽光、石藥集團、復(fù)星醫(yī)藥也是公認的創(chuàng)新藥龍頭，創(chuàng)新藥得分均超350分。
第二梯隊包括信達生物、科倫藥業(yè)、君實生物、貝達藥業(yè)等12家公司，共有71個創(chuàng)新藥，占上市公司創(chuàng)新藥樣本的23%。其中，信達生物、君實生物、亞盛醫(yī)藥、翰森制藥、基石藥業(yè)等是資本市場的新面孔，多為研發(fā)布局以腫瘤靶向藥物為主的生物科技企業(yè)；科倫藥業(yè)、眾生藥業(yè)、康緣藥業(yè)、天士力是老牌上市公司，科倫藥業(yè)、天士力均計劃將旗下創(chuàng)新藥平臺公司分拆上市。
上市公司創(chuàng)新藥布局
大型制藥公司的研發(fā)管線往往儲備豐富，且有眾多潛力品種，快速跟進全球熱門靶點藥物的同時，在一些領(lǐng)域甚至搶占First-in-class的機會。
恒瑞醫(yī)藥目前產(chǎn)品線主要覆蓋抗腫瘤、手術(shù)麻醉和造影劑等領(lǐng)域，從其創(chuàng)新藥布局來看，抗腫瘤布局依然最廣，也在向免疫疾病、糖尿病等大病種領(lǐng)域擴展。其EZH2、CD47、c-Met等靶點藥物國內(nèi)最早進入臨床，有望成為“中國新”；SHR8554、SHR0302、SHR0410、SHR-1222、SHR-1806、SHR0410等國內(nèi)外尚無同靶點藥物上市，有望成為First-in-class品種。
與恒瑞醫(yī)藥通過投入大量研發(fā)費用自主研發(fā)新藥相比，石藥集團的情況略有不同，在自主研發(fā)之外，還在積極對外尋找合作及收購的機會。如為加速生物藥的布局，2018年石藥集團收購了武漢友芝友39.5%股權(quán)。目前石藥集團大分子創(chuàng)新藥、小分子創(chuàng)新藥的布局趨于全面，布局涵蓋抗腫瘤藥物、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)藥物。石藥集團在研品種SYHA1803、SYHA1805、SYHA1807等全球均無同類產(chǎn)品上市。
第二、第三梯隊的創(chuàng)新藥公司布局多傾向于專注特定細分治療領(lǐng)域。比如，素有“抗癌第一股”之稱的貝達藥業(yè)有7個品種入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成份樣本，均為抗腫瘤藥物。此外，貝達藥業(yè)在半年報中稱，還在推進20余個臨床前研究項目，聚焦腫瘤領(lǐng)域，扎根小分子靶向藥物，拓展大分子藥物研發(fā)。
廣生堂則專注于肝病治療藥物的研發(fā)，在其入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成份樣本的5個創(chuàng)新藥中，有3個是治愈乙肝“登峰計劃”藥物，1個是治療非酒精性脂肪性肝炎藥物。
傳統(tǒng)中藥企業(yè)也在布局創(chuàng)新藥。作為中藥行業(yè)的領(lǐng)先企業(yè)，康緣藥業(yè)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域進行了深度布局，建立了國際先進的創(chuàng)新藥物研發(fā)體系，在新藥證書、有效發(fā)明專利、承擔(dān)國家重大科研項目的數(shù)量上均居行業(yè)領(lǐng)先水平。目前，康緣藥業(yè)有6個1類化藥入選“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”成份樣本，其中3個進入了1期臨床。
珍寶島近年來也持續(xù)發(fā)力推進創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。8月12日，珍寶島公告，擬募集資金不超過20.81億元用于創(chuàng)新藥及仿制藥研發(fā)平臺等項目。在“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”的500多個成份中，珍寶島貢獻了4個，其抗流感1類新藥注射用HNC042已進入1期臨床。
去海外開展臨床試驗，也是上市公司創(chuàng)新藥布局的一大特點。在上市公司的311個在研創(chuàng)新藥中，有27個在海外獲批開展臨床研究，涉及復(fù)星醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥、天境生物、基石藥業(yè)、信達生物等15家公司。
億帆醫(yī)藥的兩個創(chuàng)新藥進度領(lǐng)先，F(xiàn)-627海內(nèi)外三期臨床均達到主要治療終點，公司計劃今年向美國FDA申請上市，有望成中國首個在美國申報上市的生物創(chuàng)新藥。F-652去年獲得作為治療“急性移植物抗宿主病”的孤兒藥資格，目前已在美國完成IIa期臨床試驗。
F-627屬于重磅創(chuàng)新藥，適合所有腫瘤患者在放化療過程中引起的嗜中性粒細胞減少癥，有望成為重組人G-CSF藥物未來的Best-in-Class品種。國海證券預(yù)測F-627在美國的銷售峰值約在8億美元左右，在中國銷售峰值有望達到3億美元。
除了億帆醫(yī)藥，榮昌生物、傳奇生物等產(chǎn)品線中也有重磅產(chǎn)品。榮昌生物的泰它西普是一款TACI-Fc融合蛋白，具有全新的藥物結(jié)構(gòu)和雙靶點作用機制，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫疾病，在國內(nèi)正在申報上市，去年9月取得美國2期臨床許可。目前，紅斑狼瘡的治療手段有限，對新藥具有巨大的臨床需求。鑒于泰它西普的國際化布局和臨床數(shù)據(jù)顯示出的顯著臨床療效，有望成為自身免疫疾病領(lǐng)域的“阿達木單抗二號”。
8月，傳奇生物的LCAR-B38M細胞制劑成為我國首個“突破性療法”藥物，用于治療多發(fā)性骨髓瘤患者。LCAR-B38M已于2019年12月獲得了美國FDA授予的突破性療法認定，有望成為全球首個BCMA靶點的CAR-T上市產(chǎn)品。目前，全球僅有諾華和Kite的CAR-T產(chǎn)品獲批上市，均靶向CD19,2019年銷售收入分別為2.78億美元和4.56億美元。
我國上市的醫(yī)藥制造企業(yè)和生物技術(shù)企業(yè)在300家左右，還有相當(dāng)數(shù)量的上市公司在創(chuàng)新藥門外徘徊。未來，醫(yī)藥制造企業(yè)的競爭是創(chuàng)新藥的競爭，并且，好的獨家品種才有可能在競爭中勝出，仍在堅守仿制藥的上市公司前景堪憂。此外，創(chuàng)新藥數(shù)量較少的上市公司，既有研發(fā)是否成功的風(fēng)險，也有上市后市場競爭的風(fēng)險。
多個品種有望今年上市
據(jù)國家藥監(jiān)局網(wǎng)站信息，8月初，歌禮制藥的鹽酸拉維達韋片和先聲藥業(yè)的依達拉奉右旋莰醇注射液的上市申請狀態(tài)變更為“已發(fā)批件”。至此，“人民金融·創(chuàng)新藥指數(shù)”的成份中有3個獲批上市。
本月初，歌禮制藥的第二款丙肝創(chuàng)新藥鹽酸拉維達韋片通過了優(yōu)先審評審批程序獲批上市。鹽酸拉維達韋是一種Best-in-class的NS5A抑制劑，具有高耐藥屏障、高應(yīng)答率、高耐受性及具有泛基因型的特點。II/ III期臨床試驗結(jié)果顯示，經(jīng)過12周治療，拉維達韋聯(lián)合達諾瑞韋及利巴韋林治療方案的治愈率高達99%，與目前主要治療方案的治愈率約為60%，且一個療程為48至72周相比，拉維達韋具有明顯優(yōu)勢。
戈諾衛(wèi)(達諾瑞韋)是歌禮制藥首個商業(yè)化的創(chuàng)新藥，也是第一個國產(chǎn)丙肝DAA藥物，2019年產(chǎn)生銷售額約1.24億元，較2018年增長72.2%。拉維達韋上市后，與達諾瑞韋組成的全口服方案有望給歌禮制藥貢獻業(yè)績增長。
依達拉奉右旋莰醇注射液是先聲藥業(yè)歷經(jīng)13年自主研制開發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的1類創(chuàng)新藥，用于治療腦卒中。一項涉及1200例急性缺血性腦卒中患者的III期研究表明，對比單方依達拉奉注射液，依達拉奉右旋莰醇注射液顯示出明確的療效優(yōu)勢，臨床安全性相似，并大幅度將現(xiàn)有治療窗從24小時延長到48小時。
依達拉奉右旋莰醇注射液屬于“老藥新用”，依達拉奉早在2003年已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市。先聲藥業(yè)的依達拉奉(商品名：必存)是其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主打產(chǎn)品，2019年全國銷售額為9.37億元，占總營收18.6%。
截至目前，在上市公司貢獻的311個創(chuàng)新藥樣本中，有9個處于上市申請階段，其中貝達藥業(yè)的鹽酸恩莎替尼膠囊、海思科的環(huán)泊酚乳狀注射液、諾誠健華的奧布替尼片等進展較快，從審評審批時限分析，均有望在四季度獲批上市。
貝達藥業(yè)的鹽酸恩莎替尼膠囊已完成各專業(yè)技術(shù)審評工作及臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作，7月初收到注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，如進展順利，最快有望兩三個月內(nèi)獲批上市。鹽酸恩莎替尼膠囊是貝達藥業(yè)開發(fā)的全新的、擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的分子實體化合物，是一種新型強效、高選擇性的新一代ALK抑制劑。
在申報國內(nèi)二線治療的藥品注冊的同時，貝達藥業(yè)也在積極推進鹽酸恩莎替尼一線治療ALK陽性NSCLC患者的全球多中心Ⅲ期臨床。目前國內(nèi)ALK陽性NSCLC的靶向治療藥均是進口藥，鹽酸恩莎替尼有望打破進口藥壟斷的局面，并成為公司第一個在全球上市的創(chuàng)新藥。
海思科的環(huán)泊酚乳狀注射液和諾誠健華的奧布替尼片8月20日完成了臨床實驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查，如進展順利，有望在四季度獲批上市。
環(huán)泊酚乳狀注射液有兩個適應(yīng)癥申報上市，目前均完成了技術(shù)審評，均有望于年內(nèi)獲批，其中“全身麻醉誘導(dǎo)”適應(yīng)癥新藥申請進展稍快，于8月20日完成臨床實驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查。該產(chǎn)品是經(jīng)典麻醉藥丙泊酚的me-better，具有脂質(zhì)用量顯著降低、基本無注射痛、安全劑量寬等優(yōu)勢。海思科還計劃2020年底在美國啟動該產(chǎn)品全麻誘導(dǎo)III期臨床，有望成為世界級的創(chuàng)新藥。
諾誠健華的BTK抑制劑奧布替尼片也有兩個適應(yīng)癥申報上市，該藥在國內(nèi)申報的第一個適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤，已完成臨床實驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查。
此外，榮昌生物的注射用泰它西普、人福醫(yī)藥的注射用磷丙泊酚二鈉已完成第一輪發(fā)補資料，如進展順利，從審評審批時限分析，有望在年底或明年初獲批上市。
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